Алектиниб в комбинации с бевацизумабом при ALK-позитивном НМРЛ

ПРЕДПОСЫЛКИ Бремя рака легких Рак легких остается самым смертоносным злокачественным новообразованием во всем мире, унося больше жизней по сравнению с любым другим злокачественным заболеванием как в развитых, так и в развивающихся странах, а также во всем мире. Хотя некоторым странам удалось добиться снижения показателей заболеваемости, большинство регионов, особенно в развивающихся странах, столкнулись с проблемой эпидемии первостепенной важности, которая, вероятно, унесет сотни тысяч жизней в ближайшие годы. В Латинской Америке региональные тенденции показывают, что заболеваемость раком легких и смертность от него растут, в Мексике, например, тенденции Группы глобальной статистики рака (GLOBOCAN) показывают, что вполне вероятно, что к 2030 году заболеваемость раком легких удвоится по сравнению с к сообщениям в 2010 г.

Таким образом, лечение рака легких требует наращивания наших усилий. В течение многих десятилетий лечение рака легкого основывалось на использовании, по отдельности или в комбинации, лучевой терапии, хирургии и химиотерапии. Скудные терапевтические возможности были дополнительно ограничены их недостаточной долгосрочной эффективностью, с 5-летней выживаемостью больных раком легкого, которая варьировалась от 5 до 16% и оставалась неизменной с 1970-х годов до рассвета этого нового метода. век. В настоящее время терапевтические перспективы больных раком легкого резко меняются. Новые данные о молекулярных механизмах заболевания привели к разработке таргетных методов лечения, включая ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), которые могут значительно улучшить результаты в определенных подгруппах пациентов с раком легких.

Транслокация киназы анапластической лимфомы (ALK) Было показано, что от 6 до 8% случаев немелкоклеточного рака легкого содержат ген слияния белка-подобного белка 4 на основе микротрубочек иглокожих (EML4) и киназы анапластической лимфомы (ALK) из-за хромосомного инверсия в 2p21 и 2p23.

Образование слитых белков ALK приводит к активации и нарушению регуляции экспрессии генов и передачи сигналов, что способствует увеличению клеточной пролиферации и выживаемости в опухолях, экспрессирующих эти гены. Это подтверждается сообщениями, в которых говорится, что ген, слитый с TRK (TFG), и гены члена семейства кинезинов 5B (KIF5B) также могут служить партнерами слияния ALK у некоторых пациентов с НМРЛ. Экспрессия этих слитых генов ALK вызывает их трансформацию и усиленную пролиферацию. Опухоли, содержащие онкоген слияния EML4-ALK или его варианты, связаны с определенными клиническими признаками, в том числе никогда не курили или мало курили в анамнезе, более молодой возраст и аденокарциному с перстнеобразным или ацинарным гистологическим строением. Изменения гена ALK обычно обнаруживаются во взаимоисключающей связи с мутациями в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) или крысиной саркоме Кирстена (KRAS). Тем не менее, мутации EGFR могут развиваться как механизм резистентности после лечения ингибиторами ALK.

ALK дикого типа почти не экспрессируется в большинстве нормальных тканей человека, но экспрессируется на более высоких уровнях в некоторых ограниченных типах тканей, таких как развивающиеся и зрелые ткани нервной системы (глиальные клетки, нейроны, эндотелиальные клетки и перициты). Напротив, аберрантный ALK с конститутивно активной киназой возникает в результате образования слитого гена EML4-ALK посредством хромосомной транслокации и, вероятно, будет экспрессироваться в клетках с этим генотипом.

Пациентов с распространенным НМРЛ, у которых есть эта генетическая аномалия, предпочтительно лечить ингибитором ALK. Это наблюдение основано на предыдущем исследовании фазы III, в котором сравнивали лечение стандартной химиотерапией с кризотинибом (ALK-TKI) у ранее не получавших лечения пациентов с ALK-перестройкой. Результаты этого исследования продемонстрировали пролонгированную выживаемость без прогрессирования (ВБП) наряду с улучшением частоты ответа и качества жизни у пациентов, получавших кризотиниб. Из-за потенциально искажающего перекрестного эффекта различия в общей выживаемости (ОВ) не достигали статистической значимости. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, у пациентов, получавших кризотиниб, наблюдался кратковременный ответ, в среднем 10 месяцев терапии до прекращения лечения. К другим недостаткам ингибиторов ALK первого поколения относятся их неэффективность в отношении центральной нервной системы, а также развитие механизмов резистентности.

- Алектиниб Алектиниб представляет собой ингибитор ALK второго поколения, обладающий активностью при заболеваниях, устойчивых к кризотинибу. Кроме того, было показано, что алектиниб обеспечивает адекватную активность ЦНС и более полную блокаду ALK. Он получил одобрение FDA для лечения первой линии ALK-положительного метастатического НМРЛ, а также для пациентов с прогрессированием или непереносимостью кризотиниба.

Первоначальное одобрение алектиниба для лечения ALK-реаранжированного НМРЛ, ранее леченного кризотинибом, было получено в 2015 году. Основания для одобрения были получены из начального исследования, в которое были включены 122 пациента с поддающимся оценке, ALK-перестроенным, резистентным к кризотинибу заболеванием. Восемьдесят процентов прогрессировали после предшествующей химиотерапии на основе платины. При медиане наблюдения 47 недель алектиниб ассоциировался с общей частотой объективного ответа (ЧОО) 50 %, показателем контроля заболевания (DCR: объективный ответ плюс стабилизация заболевания) 79 % и средней продолжительностью ответа 50 %. 11 месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,9 мес.

Второе исследование фазы II, включавшее 69 пациентов с поддающимся измерению распространенным ALK-перестроенным НМРЛ, прогрессировавшим на кризотинибе, показало, что алектиниб был связан с ЧОО 48% при последующем наблюдении в течение 4,8 месяцев.

Кроме того, алектиниб получил одобрение в 2017 году и в настоящее время рекомендуется в качестве терапевтического варианта первой линии при ALK-перестроенном НМРЛ. Утверждение было основано на результатах исследования, в котором алектиниб (Алеценза) сравнивали с кризотинибом (Ксалкори) в качестве терапии первой линии при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого (ALEX). y кризотиниб у пациентов с метастатическим НМРЛ с ALK-реаранжировкой, которые ранее не получали системную терапию. Результаты исследования сообщили об улучшении ВБП с коэффициентом риска (HR) 0,53. Кроме того, у пациентов, получавших алектиниб, наблюдалась значительно более низкая частота прогрессирования ЦНС (12% по сравнению с 45%) и более высокая доля пациентов с продолжительностью ответа ≥12 месяцев (64% по сравнению с 36%). Кроме того, токсичность 3–5 степени встречалась реже при приеме алектиниба (41% против 50%).

В другом исследовании, опубликованном в 2017 г., J-ALEX, 207 японских пациентов с НМРЛ, ранее не получавших кризотиниб и перегруппированных ALK, были случайным образом распределены в группу лечения алектинибом и кризотинибом. При запланированном промежуточном анализе результаты показали улучшение ВБП при приеме алектиниба; медиана ВБП не была достигнута в группе алектиниба по сравнению с 10,2 месяцами в группе кризотиниба (отношение рисков [ОР] 0,34, 99,7% доверительный интервал [ДИ] 0,17–0,70). Алектиниб также лучше переносился, при этом наиболее частым побочным эффектом был запор (36%). Пациенты, получавшие кризотиниб, испытывали тошноту (74%), диарею (73%), нарушения зрения (55%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) (>30%), а также другие проявления токсичности.

Данные, подтверждающие одобрение FDA для пациентов с прогрессированием или непереносимостью кризотиниба, получены из двух исследований II фазы, оба из которых демонстрируют примерно 50-процентную частоту ответа на алектиниб у пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с ALK-реаранжировкой, у которых прогрессировало лечение кризотинибом. .

- Метастазы в головной мозг. По-видимому, алектиниб обладает важной клинической активностью у пациентов с метастазами в головной мозг, включая пациентов с симптоматическими метастазами в головной мозг, пациентов с лептоменингеальной болезнью и пациентов с рецидивом ЦНС на фоне приема церитиниба.

Алектиниб также продемонстрировал лучшие результаты по сравнению с кризотинибом у пациентов с метастазами в головной мозг в 2 исследованиях III фазы. В исследовании J-ALEX среди 43 пациентов с ALK-положительным НМРЛ с метастазами в головной мозг алектиниб продемонстрировал улучшение ВБП по сравнению с кризотинибом (ОР 0,08, ДИ 0,01–0,61). Аналогичным образом, в исследовании ALEX среди пациентов с метастазами в ЦНС алектиниб улучшал ВБП по сравнению с кризотинибом (ОР 0,40, 95% ДИ 0,25–0,64). и частота внутричерепных ответов (81% против 50%).

Доказательства активности алектиниба у пациентов с метастазами в головной мозг с резистентным к кризотинибу заболеванием получены в исследованиях II фазы. В объединенном анализе двух исследований II фазы среди 136 пациентов с исходными метастазами в ЦНС (70% из которых ранее получали лучевую терапию ЦНС) ЧОО ЦНС, DCR и продолжительность ответа на алектиниб составили 43%, 85% и 11,1 месяца. соответственно.

- Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) представляет собой мощный эндотелиально-специфический ангиогенный фактор, который экспрессируется в широком спектре опухолей. При НМРЛ высокие уровни экспрессии VEGF связаны с плохим прогнозом, что позволяет предположить, что лечение, направленное на этот путь, может быть полезным.

Одним из подходов к блокированию пути VEGF является введение бевацизумаба, рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела (MoAb), которое связывает VEGF, тем самым предотвращая его взаимодействие с рецептором VEGF.

Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ с хорошим функциональным статусом добавление бевацизумаба к дублету на основе платины обеспечивает более высокую частоту ответа, более длительную ВБП и улучшенную ОВ по сравнению с одной химиотерапией.

Эффект добавления бевацизумаба к дублетам на основе платины иллюстрируется двумя крупнейшими испытаниями, в которых бевацизумаб продолжали в качестве поддерживающей терапии после завершения запланированной химиотерапии. НМРЛ случайным образом назначали паклитаксел плюс карбоплатин или ту же химиотерапию плюс бевацизумаб (15 мг/кг) в 1-й день каждого цикла. Бевацизумаб продолжали в качестве монотерапии по той же схеме после завершения шести циклов химиотерапии, пока не появились признаки прогрессирования заболевания.

У пациентов, получавших химиотерапию в сочетании с бевацизумабом, наблюдалось статистически значимое увеличение ЧОО (35 % по сравнению с 15 % при применении только паклитаксела и карбоплатина), ОВ (медиана 12,3 мес по сравнению с 10,3 мес), годовой и двухлетней выживаемости (51 % по сравнению с 10,3 мес). 44% и 23% против 15% соответственно) и ВБП (6,2 против 4,5 месяцев).

В исследовании AVAiL 1043 пациента были рандомизированы в группу цисплатина плюс гемцитабин каждые три недели либо с низкой дозой бевацизумаба (7,5 мг/кг), с высокой дозой бевацизумаба (15 мг/кг) или с плацебо в 1-й день каждые три недели. Цисплатин плюс гемцитабин продолжали в течение максимум шести циклов, а бевацизумаб или плацебо продолжали в качестве поддерживающей терапии до появления признаков прогрессирования заболевания. ВБП значительно улучшилась как при применении низких, так и высоких доз бевацизумаба (медиана 6,7, 6,5 и 6,1 месяца для групп 7,5 мг/кг, 15 мг/кг и плацебо соответственно). При медиане наблюдения 13 месяцев польза в отношении ВБП сохранялась, как и улучшение частоты ответов (38%, 35% и 22% соответственно). Тем не менее, не было никаких существенных различий в ОВ при сравнении трех групп лечения (медиана выживаемости 13,6, 13,4 и 13,1 месяца соответственно; HR для смерти 0,93 и 1,03 по сравнению с плацебо).

В метаанализе, основанном на четырех испытаниях (2194 пациента), добавление бевацизумаба значительно увеличивало как ОВ, так и ВБП по сравнению с одной химиотерапией (отношения риска для смерти или прогрессирования 0,90, 95% ДИ 0,81–0,99 и 0,72, 95% ДИ 0,66). -0,79, соответственно). Влияние на ОВ было значительно больше у пациентов с аденокарциномой по сравнению с другими подтипами гистологии. Добавление бевацизумаба увеличивало риск токсичности ≥3 степени.

• Бевацизумаб и ИТК (анти-EGFR) Комбинированная терапия бевацизумабом плюс ИТК ранее изучалась в ходе исследования II фазы. В исследование были включены 154 ранее не леченных пациента, которым была случайным образом назначена комбинация эрлотиниба с бевацизумабом или монотерапия эрлотинибом. Опухоли всех пациентов содержали либо делецию экзона 19, либо аминокислотную замену в положении 858 в EGFR с мутации лейцина (L) на аргинин (R) (L858R). ВБП, первичная конечная точка исследования, значительно увеличилась при использовании комбинированного режима (медиана 16 месяцев по сравнению с 9,7 месяца, ОР 0,54, 95% ДИ 0,36–0,79). Аналогичная величина пользы наблюдалась при обоих типах мутаций. Ожидаются данные ОС.
• Алектиниб и бевацизумаб На сегодняшний день нет опубликованных данных о взаимодействии и клинической эффективности комбинированной терапии алектинибом и бевацизумабом у пациентов с распространенным НМРЛ.