Alectinib i kombination med Bevacizumab ved ALK-positiv NSCLC

BAGGRUND Byrden af ​​lungekræft Lungekræft er fortsat den mest dødelige malignitet på verdensplan og kræver flere liv sammenlignet med enhver anden malign sygdom i både udviklede lande og udviklingslande såvel som globalt. Selvom nogle lande har opnået et fald i forekomsten, står de fleste regioner, især dem i udviklingslandene, over for udfordringen med en epidemi af altafgørende betydning, som sandsynligvis vil tage hundredtusindvis af liv i de kommende år. I Latinamerika viser regionale tendenser, at forekomsten og dødeligheden af ​​lungekræft er stigende, i Mexico viser for eksempel tendenser fra Global Cancer Statistics-gruppen (GLOBOCAN), at det er sandsynligt, at tilfælde af lungekræft vil fordobles i 2030 sammenlignet med til dem, der blev rapporteret i 2010.

Håndteringen af ​​lungekræft kræver derfor en stigning i vores indsats. I mange årtier var lungekræftbehandling baseret på brugen, alene eller i kombination, af strålebehandling, kirurgi og kemoterapi. De knappe terapeutiske muligheder blev yderligere begrænset af deres mangel på langsigtet effekt, med en 5-års overlevelsesrate for lungekræftpatienter, der varierede fra 5-16 %, og som forblev uændret fra 1970'erne til begyndelsen af ​​denne nye århundrede. I dag er de terapeutiske udsigter for lungekræftpatienter ved at ændre sig dramatisk. Nye data vedrørende sygdommens molekylære mekanismer førte til udviklingen af ​​målrettede behandlinger, herunder tyrosinkinasehæmmere (TKI'er), som dramatisk kan forbedre resultaterne i specifikke undergrupper af lungekræftpatienter.

Anaplastisk lymfom kinasetranslokation (ALK) Mellem 6-8 % af tilfældene af ikke-småcellet lungekræft har vist sig at rumme fusionsgenet af pighuds mikrotubuli baseret protein-lignende4 (EML4) og det anaplastiske lymfom kinase (ALK) på grund af en kromosomal inversion i 2p21 og 2p23.

Dannelsen af ​​ALK-fusionsproteiner resulterer i aktivering og deregulering af genekspression og signalering, hvilket bidrager til øget celleproliferation og overlevelse i tumorer, der udtrykker disse gener. Dette understøttes af rapporter, der angiver, at generne for TRK-fusioneret gen (TFG) og kinesin-familiemedlem 5B (KIF5B) også kan tjene som ALK-fusionspartnere hos nogle patienter med NSCLC. Ekspression af disse ALK-fusionsgener forårsager deres transformation og forøgede proliferation. Tumorer, der indeholder EML4-ALK-fusionsonkogenet eller dets varianter, er forbundet med specifikke kliniske træk, herunder anamnese med aldrig eller let rygning, yngre alder og adenocarcinom med signetring eller acinar histologi. Ændringer af ALK-genet findes generelt i et gensidigt eksklusivt forhold til mutationer i epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller Kirsten-rottesarkom (KRAS). Ikke desto mindre kan EGFR-mutationer udvikle sig som en resistensmekanisme efter behandling med ALK-hæmmere.

Vildtype ALK udtrykkes næppe i de fleste normale humane væv, men udtrykkes i højere niveauer i nogle få begrænsede typer væv, såsom udviklende og modent væv i nervesystemet (gliaceller, neuroner, endotelceller og pericytter. I modsætning hertil er en afvigende ALK med konstitutivt aktiv kinase et resultat af dannelsen af ​​EML4-ALK-fusionsgenet ved kromosomal translokation og vil sandsynligvis blive udtrykt i celler med denne genotype.

Patienter med fremskreden NSCLC, som har denne genetiske abnormitet, behandles fortrinsvis med en ALK-hæmmer. Denne observation er baseret på et tidligere fase III studie, som sammenlignede behandling med standard kemoterapi vs. crizotinib (ALK-TKI) hos behandlingsnaive patienter med ALK-omlejring. Resultater fra dette forsøg viste en forlænget progressionsfri overlevelse (PFS) sammen med en forbedret responsrate og livskvalitet hos patienter behandlet med crizotinib. På grund af en potentielt forvirrende crossover-effekt nåede forskelle i samlet overlevelse (OS) ikke statistisk signifikans. På trods af disse opmuntrende resultater har patienter behandlet med crizotinib kortvarige responser med et gennemsnit på 10 måneders behandling før seponering. Andre mangler ved førstegenerations ALK-hæmmere omfatter deres ineffektivitet i sammenhæng med centralnervesystemet samt udviklingen af ​​resistensmekanismer.

- Alectinib Alectinib er en andengenerations ALK-hæmmer, der har aktivitet mod crizotinib-resistent sygdom. Derudover har Alectinib vist sig at give tilstrækkelig CNS-aktivitet og har en mere fuldstændig blokade af ALK. Det modtog FDA-godkendelse til førstelinjebehandling af ALK-positiv metastatisk NSCLC, såvel som for patienter, der har udviklet sig på eller er intolerante over for crizotinib.

Den første godkendelse af Alectinib til ALK-omlejret NSCLC, der tidligere var behandlet med crizotinib, kom i 2015. Grundlag for godkendelse blev afledt af et indledende studie, hvor 122 patienter med evaluerbar, ALK-omlejret, crizotinib-resistent sygdom blev inkluderet. Firs procent havde udviklet sig efter tidligere platinbaseret kemoterapi. Med en median opfølgning på 47 uger var Alectinib forbundet med en overordnet objektiv responsrate (ORR) på 50 %, en sygdomskontrolrate (DCR: objektiv respons plus stabil sygdom) på 79 % og en median varighed af respons på 11 måneder. Median progressionsfri overlevelse (PFS) var 8,9 måneder.

Et andet fase II-studie, der omfattede 69 patienter med målbar fremskreden ALK-omlejret NSCLC, som havde udviklet sig på crizotinib, viste, at Alectinib var forbundet med en ORR på 48 % ved en opfølgning på 4,8 måneder.

Yderligere modtog Alectinib godkendelse i 2017 og anbefales nu som en førstelinjebehandlingsmulighed ved ALK-omlejret NSCLC. Godkendelsen var baseret på resultater fra forsøget, der sammenlignede alectinib (Alecensa) med crizotinib (Xalkori) som førstelinjebehandling mod ALK-positiv, ikke-småcellet lungecancer (ALEX), et globalt studie med 303 patienter, der sammenlignede behandling med Alectinib vs. crizotinib til ALK-omlejrede metastaserende NSCLC-patienter, som ikke havde modtaget tidligere systemisk behandling. Undersøgelsesresultater rapporterede en forbedret PFS med et hazard ratio (HR) på 0,53. Derudover havde patienter, der fik Alectinib en signifikant lavere forekomst af CNS-progression (12 % vs. 45 %) og en højere andel af patienter med responsvarighed på ≥12 måneder (64 % vs. 36 %). Desuden var grad 3 til 5 toksiciteter mindre hyppige med Alectinib (41 % vs. 50 %).

I en anden undersøgelse offentliggjort i 2017, J-ALEX-studiet, blev 207 japanske ALK-omarrangerede, crizotinib-naive NSCLC-patienter tilfældigt tildelt Alectinib vs. crizotinib. Ved en planlagt interim analyse viste resultaterne forbedret PFS med Alectinib; median PFS blev ikke nået i Alectinib-armen sammenlignet med 10,2 måneder i crizotinib-armen (hazard ratio [HR] 0,34, 99,7 % konfidensinterval [CI] 0,17-0,70). Alectinib var også bedre tolereret, hvor den hyppigste bivirkning var forstoppelse (36%). Patienter, der fik crizotinib, oplevede blandt andet kvalme (74%), diarré (73%), synsforstyrrelser (55%) og alaninaminotransferase (ALAT)/aspartataminotransferase (AST) (>30%) (>30%).

Data til støtte for FDA-godkendelsen for dem, der er gået videre med eller er intolerante over for crizotinib, stammer fra to fase II-studier, der begge viser responsrater på Alectinib på cirka 50 procent hos patienter med ALK-omlejret lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, som havde udviklet sig med crizotinib .

- Hjernemetastaser Alectinib ser ud til at have vigtig klinisk aktivitet hos patienter med hjernemetastaser, herunder patienter med symptomatiske hjernemetastaser, patienter med leptomeningeal sygdom og patienter, som har CNS-tilbagefald på ceritinib.

Alectinib har også vist forbedrede resultater i forhold til crizotinib blandt patienter med hjernemetastaser i 2 fase III forsøg. I J-ALEX-studiet, blandt 43 patienter med ALK-positiv NSCLC med hjernemetastaser, viste Alectinib forbedret PFS i forhold til crizotinib (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Tilsvarende hos ALEX, blandt dem med CNS-metastaser, forbedrede Alectinib PFS i forhold til crizotinib (HR 0,40, 95 % CI 0,25-0,64) og intrakraniel responsrate (81 % versus 50 %).

Beviser for aktiviteten af ​​Alectinib blandt patienter med hjernemetastaser, som har crizotinib-resistent sygdom, kommer fra fase II undersøgelser. I en samlet analyse af to fase II undersøgelser blandt 136 patienter med baseline CNS-metastaser (hvoraf 70 % havde tidligere CNS-strålebehandling) var CNS ORR, DCR og varigheden af ​​respons for Alectinib 43 %, 85 % og 11,1 måneder. henholdsvis.

- Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) Vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) er en potent endotelspecifik angiogen faktor, der udtrykkes i en bred vifte af tumorer. Ved NSCLC er høje niveauer af VEGF-ekspression forbundet med en dårlig prognose, hvilket tyder på, at behandling rettet mod denne vej kan være nyttig.

En tilgang til at blokere VEGF-vejen er administrationen af ​​bevacizumab, et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof (MoAb), der binder VEGF og derved forhindrer dets interaktion med VEGF-receptoren.

For patienter med god præstationsstatus med ikke-pladeepitel-NSCLC giver tilføjelsen af ​​bevacizumab til en platinbaseret dublet en højere responsrate, en længere PFS og forbedret OS sammenlignet med kemoterapi alene.

Effekten af ​​at tilføje bevacizumab til platinbaserede dubletter er illustreret af de to største forsøg, hvor bevacizumab blev videreført som vedligeholdelse efter afslutning af den planlagte kemoterapi. NSCLC blev tilfældigt tildelt paclitaxel plus carboplatin eller den samme kemoterapi plus bevacizumab (15 mg/kg) på dag 1 i hver cyklus. Bevacizumab blev fortsat som monoterapi efter samme tidsplan efter afslutning af seks cyklusser med kemoterapi, indtil der var tegn på progressiv sygdom.

Patienter, der fik kemoterapi plus bevacizumab, havde statistisk signifikante stigninger i ORR (35 % vs. 15 % med paclitaxel plus carboplatin alene), OS (median 12,3 vs. 10,3 måneder), 1- og 2-års overlevelsesrater (51 % vs. henholdsvis 44 % og 23 % vs. 15 % og PFS (6,2 vs. 4,5 måneder).

I AVAiL-studiet blev 1043 patienter randomiseret til cisplatin plus gemcitabin hver tredje uge med enten lavdosis bevacizumab (7,5 mg/kg), højdosis bevacizumab (15 mg/kg) eller placebo på dag 1 hver tredje uge. Cisplatin plus gemcitabin blev fortsat i maksimalt seks cyklusser, mens bevacizumab eller placebo blev fortsat som vedligeholdelse, indtil der var tegn på progressiv sygdom. PFS blev signifikant forbedret med både lavdosis og højdosis bevacizumab (median 6,7, 6,5 og 6,1 måneder for henholdsvis 7,5 mg/kg, 15 mg/kg og placebogruppen). Med en median opfølgning på 13 måneder blev fordelen i form af PFS opretholdt, ligesom forbedringen i responsrate (henholdsvis 38 %, 35 % og 22 %). Der var dog ingen signifikante forskelle i OS ved sammenligning af de tre behandlingsarme (median overlevelse henholdsvis 13,6, 13,4 og 13,1 måneder; HR for død 0,93 og 1,03 vs. placebo).

I en metaanalyse baseret på fire forsøg (2194 patienter) øgede tilføjelsen af ​​bevacizumab både OS og PFS signifikant sammenlignet med kemoterapi alene (hazard ratio for død eller progression 0,90, 95 % CI 0,81-0,99 og 0,72, 95 % CI 0,66 -0,79, henholdsvis). Effekten på OS var signifikant større hos patienter med adenocarcinom sammenlignet med andre histologiske subtyper. Tilsætning af bevacizumab øgede risikoen for grad ≥3 toksicitet.

• Bevacizumab og TKI (Anti EGFR) Kombinationsbehandlingen af ​​bevacizumab plus en TKI er tidligere blevet undersøgt i et fase II forsøg. Undersøgelsen omfattede 154 tidligere ubehandlede patienter, som blev tilfældigt tildelt erlotinib plus bevacizumab eller erlotinib alene. Alle patienters tumorer indeholdt enten en exon 19 deletion eller aminosyresubstitutionen i position 858 i EGFR, fra en leucin (L) til en arginin (R) (L858R) mutation. PFS, det primære endepunkt i forsøget, blev signifikant øget med kombinationsregimet (median 16 versus 9,7 måneder, HR 0,54, 95 % CI 0,36-0,79). En lignende størrelse af fordel blev set med begge typer mutationer. OS-data afventer.
• Alectinib og Bevacizumab Til dato er der ingen offentliggjorte data om interaktion og klinisk effekt af en kombinationsbehandling med Alectinib plus bevacizumab hos patienter med fremskreden NSCLC.