Alectinib in combinazione con Bevacizumab nel NSCLC positivo per ALK

CONTESTO Il peso del cancro del polmone Il cancro del polmone rimane il tumore maligno più letale in tutto il mondo, mietendo più vittime rispetto a qualsiasi altra malattia maligna sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo, oltre che a livello globale. Sebbene alcuni paesi abbiano ottenuto una diminuzione dei tassi di incidenza, la maggior parte delle regioni, in particolare quelle del mondo in via di sviluppo, affrontano la sfida di un'epidemia di fondamentale importanza, che probabilmente ucciderà centinaia di migliaia di persone nei prossimi anni. In America Latina, le tendenze regionali mostrano che l'incidenza e la mortalità del cancro al polmone sono in aumento, in Messico, ad esempio, le tendenze del gruppo Global Cancer Statistics (GLOBOCAN) mostrano che è probabile che i casi incidenti di cancro al polmone raddoppieranno entro il 2030, rispetto a quelli segnalati nel 2010.

La gestione del cancro del polmone, quindi, richiede un aumento dei nostri sforzi. Per molti decenni, il trattamento del cancro del polmone si è basato sull'uso, da solo o in combinazione, di radioterapia, chirurgia e chemioterapia. Le scarse opzioni terapeutiche erano ulteriormente limitate dalla loro scarsa efficacia a lungo termine, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti affetti da cancro del polmone che variava dal 5 al 16%, e che rimase invariato dagli anni '70 fino all'alba di questo nuovo secolo. Al giorno d'oggi, le prospettive terapeutiche per i malati di cancro ai polmoni stanno cambiando radicalmente. Nuovi dati riguardanti i meccanismi molecolari della malattia hanno portato allo sviluppo di trattamenti mirati, tra cui gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI) che possono migliorare notevolmente i risultati in specifici sottogruppi di pazienti affetti da cancro del polmone.

Traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) Tra il 6 e l'8% dei casi di carcinoma polmonare non a piccole cellule è stato dimostrato che ospita il gene di fusione della proteina simile ai microtubuli dell'echinoderma4 (EML4) e la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) a causa di un cromosoma inversione in 2p21 e 2p23.

La formazione delle proteine ​​di fusione ALK determina l'attivazione e la deregolazione dell'espressione genica e della segnalazione, che contribuisce ad aumentare la proliferazione cellulare e la sopravvivenza nei tumori che esprimono questi geni. Ciò è supportato da rapporti che affermano che i geni del gene fuso con TRK (TFG) e del membro della famiglia della chinesina 5B (KIF5B) possono anche fungere da partner di fusione ALK in alcuni pazienti con NSCLC. L'espressione di questi geni di fusione ALK provoca la loro trasformazione e una maggiore proliferazione. I tumori che contengono l'oncogene di fusione EML4-ALK o le sue varianti sono associati a caratteristiche cliniche specifiche, tra cui mai o poco fumo, età più giovane e adenocarcinoma con anello con castone o istologia acinosa. Le alterazioni del gene ALK si trovano generalmente in una relazione mutuamente esclusiva con mutazioni nel recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o nel sarcoma di Kirsten rat (KRAS). Tuttavia, le mutazioni dell'EGFR possono svilupparsi come meccanismo di resistenza dopo il trattamento con inibitori ALK.

L'ALK wild-type è difficilmente espresso nella maggior parte dei tessuti umani normali, ma è espresso a livelli più elevati in alcuni tipi limitati di tessuti come il tessuto in via di sviluppo e maturo del sistema nervoso (cellule gliali, neuroni, cellule endoteliali e periciti). Al contrario, un ALK aberrante con chinasi costitutivamente attiva deriva dalla formazione del gene di fusione EML4-ALK mediante traslocazione cromosomica e sarà probabilmente espresso in cellule con questo genotipo.

I pazienti con NSCLC avanzato che presentano questa anomalia genetica sono preferibilmente trattati con un inibitore ALK. Questa osservazione si basa su un precedente studio di fase III che ha confrontato il trattamento con chemioterapia standard rispetto a crizotinib (ALK-TKI) in pazienti naïve al trattamento con riarrangiamento ALK. I risultati di questo studio hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) prolungata insieme a un miglioramento del tasso di risposta e della qualità della vita nei pazienti trattati con crizotinib. A causa di un effetto crossover potenzialmente confondente, le differenze nella sopravvivenza globale (OS) non hanno raggiunto la significatività statistica. Nonostante questi risultati incoraggianti, i pazienti trattati con crizotinib hanno risposte di breve durata, con una media di 10 mesi di terapia prima dell'interruzione. Altre carenze degli inibitori ALK di prima generazione includono la loro inefficacia nel contesto del sistema nervoso centrale e lo sviluppo di meccanismi di resistenza.

- Alectinib Alectinib è un inibitore ALK di seconda generazione che ha attività nella malattia resistente a crizotinib. Inoltre, è stato dimostrato che Alectinib fornisce un'adeguata attività del SNC e ha un blocco più completo di ALK. Ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento di prima linea del NSCLC metastatico ALK-positivo, nonché per i pazienti che sono progrediti o sono intolleranti a crizotinib.

L'approvazione iniziale di Alectinib per il NSCLC riarrangiato con ALK precedentemente trattato con crizotinib è arrivata nel 2015. Le basi per l'approvazione sono state ricavate da uno studio iniziale, in cui sono stati inclusi 122 pazienti con malattia valutabile, riarrangiata da ALK e resistente a crizotinib. L'80% era progredito dopo una precedente chemioterapia a base di platino. Con un follow-up mediano di 47 settimane, Alectinib è stato associato a un tasso di risposta obiettiva globale (ORR) del 50%, un tasso di controllo della malattia (DCR: risposta obiettiva più malattia stabile) del 79% e una durata mediana della risposta di 11 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 8,9 mesi.

Un secondo studio di fase II che includeva 69 pazienti con NSCLC misurabile avanzato con riarrangiamento di ALK che era progredito con crizotinib ha rilevato che Alectinib era associato a un'ORR del 48% a un follow-up di 4,8 mesi.

Inoltre, Alectinib ha ricevuto l'approvazione nel 2017 ed è ora raccomandato come opzione terapeutica di prima linea nel NSCLC riarrangiato da ALK. L'approvazione si è basata sui risultati dello studio di confronto tra alectinib (Alecensa) e crizotinib (Xalkori) come trattamento di prima linea contro il carcinoma polmonare non a piccole cellule (ALEX) ALK-positivo, uno studio globale che ha coinvolto 303 pazienti che ha confrontato il trattamento con Alectinib vs crizotinib per i pazienti con NSCLC metastatico riarrangiato da ALK che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica. I risultati dello studio hanno riportato un miglioramento della PFS, con un rapporto di rischio (HR) di 0,53. Inoltre, i pazienti trattati con Alectinib avevano un'incidenza significativamente più bassa di progressione del sistema nervoso centrale (12% vs. 45%) e una percentuale maggiore di pazienti con durata della risposta ≥12 mesi (64% vs. 36%). Inoltre, le tossicità di grado da 3 a 5 erano meno frequenti con Alectinib (41% vs. 50%).

In un altro studio pubblicato nel 2017, lo studio J-ALEX, 207 pazienti con NSCLC giapponesi riarrangiati con ALK e naïve a crizotinib sono stati assegnati in modo casuale ad Alectinib vs. crizotinib. In un'analisi ad interim pianificata, i risultati hanno dimostrato un miglioramento della PFS con Alectinib; La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio Alectinib rispetto a 10,2 mesi nel braccio crizotinib (rapporto di rischio [HR] 0,34, intervallo di confidenza 99,7% [CI] 0,17-0,70). Alectinib è stato anche meglio tollerato, con l'evento avverso più frequente rappresentato dalla stitichezza (36%). I pazienti trattati con crizotinib hanno manifestato nausea (74%), diarrea (73%), disturbi visivi (55%) e aumenti di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) (>30%), tra le altre tossicità.

I dati a supporto dell'approvazione della FDA per coloro che hanno avuto progressione o sono intolleranti a crizotinib provengono da due studi di fase II, che dimostrano entrambi tassi di risposta ad Alectinib di circa il 50% in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico riarrangiato con ALK che erano progrediti con crizotinib .

- Metastasi cerebrali Alectinib sembra avere un'importante attività clinica nei pazienti con metastasi cerebrali, compresi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, i pazienti con malattia leptomeningea e i pazienti con recidiva del sistema nervoso centrale trattati con ceritinib.

Alectinib ha anche dimostrato risultati migliori rispetto a crizotinib tra i pazienti con metastasi cerebrali in 2 studi di fase III. Nello studio J-ALEX, tra 43 pazienti con NSCLC ALK-positivo con metastasi cerebrali, Alectinib ha dimostrato un miglioramento della PFS rispetto a crizotinib (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Allo stesso modo, in ALEX, tra quelli con metastasi al SNC, Alectinib ha migliorato la PFS rispetto a crizotinib (HR 0,40, 95% CI 0,25-0,64) e tasso di risposta intracranico (81% contro 50%).

La prova dell'attività di Alectinib tra i pazienti con metastasi cerebrali che hanno una malattia resistente a crizotinib proviene da studi di fase II. In un'analisi aggregata di due studi di fase II, su 136 pazienti con metastasi del SNC al basale (il 70% dei quali era stato precedentemente sottoposto a radioterapia del SNC), l'ORR del SNC, la DCR e la durata della risposta per Alectinib erano del 43%, 85% e 11,1 mesi, rispettivamente.

- Fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) è un potente fattore angiogenico endoteliale specifico espresso in un'ampia gamma di tumori. Nel NSCLC, alti livelli di espressione di VEGF sono associati a una prognosi sfavorevole, suggerendo che il trattamento mirato a questo percorso potrebbe essere utile.

Un approccio per bloccare la via del VEGF è la somministrazione di bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante (MoAb) che lega il VEGF, prevenendo così la sua interazione con il recettore del VEGF.

Per i pazienti con buon performance status con NSCLC non squamoso, l'aggiunta di bevacizumab a una doppietta a base di platino offre un tasso di risposta più elevato, una PFS più lunga e una migliore OS rispetto alla sola chemioterapia.

L'effetto dell'aggiunta di bevacizumab alle doppiette a base di platino è illustrato dai due studi più grandi, in cui bevacizumab è stato continuato come mantenimento dopo il completamento della chemioterapia pianificata. Nello studio E4599 dell'Eastern Cooperative Oncology Group, 878 pazienti precedentemente non trattati con malattia avanzata non squamosa NSCLC sono stati assegnati in modo casuale a paclitaxel più carboplatino o alla stessa chemioterapia più bevacizumab (15 mg/kg) il giorno 1 di ciascun ciclo. Bevacizumab è stato continuato in monoterapia con lo stesso programma dopo il completamento di sei cicli di chemioterapia fino a quando non si è manifestata la progressione della malattia.

I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia più bevacizumab hanno avuto aumenti statisticamente significativi dell'ORR (35% vs. 15% con paclitaxel più carboplatino da solo), OS (mediana 12,3 vs. 10,3 mesi), tassi di sopravvivenza a un anno e a due anni (51% vs. 44% e 23% vs. 15%, rispettivamente) e PFS (6,2 vs. 4,5 mesi).

Nello studio AVAiL, 1043 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cisplatino più gemcitabina ogni tre settimane con bevacizumab a basso dosaggio (7,5 mg/kg), bevacizumab ad alto dosaggio (15 mg/kg) o placebo il giorno 1 ogni tre settimane. Il trattamento con cisplatino più gemcitabina è stato continuato per un massimo di sei cicli, mentre il bevacizumab o il placebo sono stati continuati come mantenimento fino a quando non si è manifestata la progressione della malattia. La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliorata con bevacizumab sia a basso dosaggio che ad alto dosaggio (mediana 6,7, 6,5 e 6,1 mesi, rispettivamente per i gruppi 7,5 mg/kg, 15 mg/kg e placebo). Con un follow-up mediano di 13 mesi, il beneficio in termini di PFS è stato mantenuto, così come il miglioramento del tasso di risposta (rispettivamente 38%, 35% e 22%). Tuttavia, non ci sono state differenze significative nella OS quando si confrontano i tre bracci di trattamento (rispettivamente sopravvivenza mediana 13,6, 13,4 e 13,1 mesi; HR per morte 0,93 e 1,03 rispetto al placebo).

In una meta-analisi basata su quattro studi (2194 pazienti), l'aggiunta di bevacizumab ha aumentato significativamente sia l'OS che la PFS rispetto alla sola chemioterapia (hazard ratio per morte o progressione 0,90, 95% CI 0,81-0,99 e 0,72, 95% CI 0,66 -0,79, rispettivamente). L'effetto sull'OS era significativamente maggiore nei pazienti con adenocarcinoma rispetto ad altri sottotipi istologici. L'aggiunta di bevacizumab ha aumentato il rischio di tossicità di grado ≥3.

• Bevacizumab e TKI (Anti EGFR) La terapia di combinazione di bevacizumab più un TKI è stata precedentemente esplorata in uno studio di fase II. Lo studio ha incluso 154 pazienti non trattati in precedenza che sono stati assegnati in modo casuale a erlotinib più bevacizumab o solo erlotinib. Tutti i tumori dei pazienti contenevano una delezione dell'esone 19 o la sostituzione dell'amminoacido nella posizione 858 in EGFR, da una leucina (L) a una mutazione dell'arginina (R) (L858R). La PFS, l'endpoint primario dello studio, è risultata significativamente aumentata con il regime di combinazione (mediana 16 vs 9,7 mesi, HR 0,54, 95% CI 0,36-0,79). Una grandezza simile di beneficio è stata osservata con entrambi i tipi di mutazione. I dati del sistema operativo sono in sospeso.
• Alectinib e Bevacizumab Ad oggi non sono disponibili dati pubblicati di interazione ed efficacia clinica di una terapia di associazione con Alectinib più bevacizumab in pazienti con NSCLC avanzato.