Alectinibe em combinação com bevacizumabe em NSCLC ALK positivo

ANTECEDENTES O fardo do cancro do pulmão O cancro do pulmão continua a ser a neoplasia maligna mais letal a nível mundial, ceifando mais vidas em comparação com qualquer outra doença maligna, tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento, bem como globalmente. Embora alguns países tenham conseguido uma diminuição nas taxas de incidência, a maioria das regiões, particularmente as do mundo em desenvolvimento, enfrenta o desafio de uma epidemia de suma importância, que provavelmente ceifará centenas de milhares de vidas nos próximos anos. Na América Latina, as tendências regionais mostram que a incidência e a mortalidade por câncer de pulmão estão aumentando, no México, por exemplo, as tendências do grupo Global Cancer Statistics (GLOBOCAN) mostram que é provável que os casos incidentes de câncer de pulmão dobrem até 2030, em comparação aos reportados em 2010.

O manejo do câncer de pulmão, portanto, requer um aumento de nossos esforços. Por muitas décadas, o tratamento do câncer de pulmão baseou-se no uso, isoladamente ou em combinação, de radioterapia, cirurgia e quimioterapia. As escassas opções terapêuticas foram ainda mais limitadas pela falta de eficácia a longo prazo, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com câncer de pulmão que variou de 5-16%, e que permaneceu inalterada desde a década de 1970 até o surgimento deste novo século. Atualmente, as perspectivas terapêuticas para pacientes com câncer de pulmão estão mudando drasticamente. Novos dados sobre os mecanismos moleculares da doença levaram ao desenvolvimento de tratamentos direcionados, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs), que podem melhorar drasticamente os resultados em subgrupos específicos de pacientes com câncer de pulmão.

Translocação da quinase do linfoma anaplásico (ALK) Entre 6-8% dos casos de câncer de pulmão de células não pequenas demonstraram abrigar o gene de fusão da proteína semelhante a microtúbulos do equinoderma4 (EML4) e a quinase do linfoma anaplásico (ALK) por causa de um cromossomo inversão em 2p21 e 2p23.

A formação de proteínas de fusão ALK resulta na ativação e desregulação da expressão e sinalização gênica, o que contribui para o aumento da proliferação celular e sobrevida em tumores que expressam esses genes. Isso é apoiado por relatórios que afirmam que os genes do gene fusionado a TRK (TFG) e do membro da família cinesina 5B (KIF5B) também podem servir como parceiros de fusão ALK em alguns pacientes com NSCLC. A expressão desses genes de fusão ALK causa sua transformação e proliferação aumentada. Tumores que contêm o oncogene de fusão EML4-ALK ou suas variantes estão associados a características clínicas específicas, incluindo história de tabagismo leve ou nunca, idade mais jovem e adenocarcinoma com anel de sinete ou histologia acinar. Alterações do gene ALK são geralmente encontradas em uma relação mutuamente exclusiva com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou sarcoma do rato de Kirsten (KRAS). No entanto, as mutações EGFR podem se desenvolver como um mecanismo de resistência após o tratamento com inibidores de ALK.

O ALK de tipo selvagem dificilmente é expresso na maioria dos tecidos humanos normais, mas é expresso em níveis mais elevados em alguns tipos limitados de tecidos, como tecido em desenvolvimento e maduro do sistema nervoso (células gliais, neurônios, células endoteliais e pericitos). Em contraste, um ALK aberrante com quinase constitutivamente ativa resulta da formação do gene de fusão EML4-ALK por translocação cromossômica e provavelmente será expresso em células com esse genótipo.

Pacientes com NSCLC avançado que apresentam essa anormalidade genética são preferencialmente tratados com um inibidor de ALK. Esta observação é baseada em um estudo anterior de fase III que comparou o tratamento com quimioterapia padrão versus crizotinibe (ALK-TKI) em pacientes virgens de tratamento com rearranjo de ALK. Os resultados deste estudo demonstraram uma sobrevida livre de progressão (PFS) prolongada, juntamente com uma taxa de resposta melhorada e qualidade de vida em pacientes tratados com crizotinibe. Devido a um efeito cruzado potencialmente confuso, as diferenças na sobrevida global (OS) não alcançaram significância estatística. Apesar desses resultados encorajadores, os pacientes tratados com crizotinibe apresentam respostas de curta duração, com uma média de 10 meses de terapia antes da descontinuação. Outras deficiências dos inibidores de ALK de primeira geração incluem sua ineficácia no contexto do sistema nervoso central, bem como o desenvolvimento de mecanismos de resistência.

- Alectinibe O alectinibe é um inibidor de ALK de segunda geração que tem atividade na doença resistente ao crizotinibe. Além disso, o alectinibe demonstrou fornecer atividade adequada do SNC e possui um bloqueio mais completo do ALK. Recebeu a aprovação do FDA para tratamento de primeira linha de NSCLC metastático ALK-positivo, bem como para pacientes que progrediram ou são intolerantes ao crizotinibe.

A aprovação inicial de Alectinibe para NSCLC rearranjado por ALK previamente tratado com crizotinibe ocorreu em 2015. As bases para aprovação foram derivadas de um estudo inicial, no qual foram incluídos 122 pacientes com doença avaliável, rearranjada por ALK e resistente ao crizotinibe. Oitenta por cento progrediram após quimioterapia anterior à base de platina. Com um acompanhamento médio de 47 semanas, Alectinibe foi associado a uma taxa de resposta objetiva geral (ORR) de 50%, uma taxa de controle da doença (DCR: resposta objetiva mais doença estável) de 79% e uma duração mediana da resposta de 11 meses. A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 8,9 meses.

Um segundo estudo de fase II, incluindo 69 pacientes com NSCLC avançado mensurável com rearranjo de ALK que progrediram com crizotinibe, constatou que Alectinibe estava associado a uma ORR de 48% em um acompanhamento de 4,8 meses.

Além disso, o alectinibe recebeu aprovação em 2017 e agora é recomendado como uma opção terapêutica de primeira linha em NSCLC com rearranjo de ALK. A aprovação foi baseada nos resultados do estudo comparando alectinibe (Alecensa) com crizotinibe (Xalkori) como tratamento de primeira linha contra câncer de pulmão de células não pequenas ALK-positivo (ALEX), um estudo global incluindo 303 pacientes que comparou o tratamento com Alectinibe vs .crizotinibe para pacientes com CPNPC metastático com rearranjo ALK que não receberam terapia sistêmica anterior. Os resultados do estudo relataram uma PFS melhorada, com uma taxa de risco (HR) de 0,53. Além disso, os pacientes que receberam Alectinibe tiveram uma incidência significativamente menor de progressão do SNC (12% vs. 45%) e uma proporção maior de pacientes com duração de resposta ≥12 meses (64% vs. 36%). Além disso, toxicidades de grau 3 a 5 foram menos frequentes com Alectinibe (41% vs. 50%).

Em outro estudo publicado em 2017, o estudo J-ALEX, 207 pacientes japoneses com ALK rearranjado e virgens de crizotinibe foram designados aleatoriamente para Alectinibe versus crizotinibe. Em uma análise intermediária planejada, os resultados demonstraram PFS melhorado com Alectinib; a PFS mediana não foi alcançada no braço Alectinib em comparação com 10,2 meses no braço crizotinib (razão de risco [HR] 0,34, intervalo de confiança [IC] 99,7% 0,17-0,70). O alectinibe também foi melhor tolerado, sendo a constipação o evento adverso mais frequente (36%). Os pacientes que receberam crizotinibe apresentaram náuseas (74%), diarreia (73%), distúrbios visuais (55%) e elevações da alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) (>30%), entre outras toxicidades.

Os dados para apoiar a aprovação do FDA para aqueles que progrediram ou são intolerantes ao crizotinibe vêm de dois estudos de fase II, ambos demonstrando taxas de resposta ao Alectinibe de aproximadamente 50% em pacientes com CPNPC metastático ou localmente avançado rearranjado por ALK que progrediram com crizotinibe .

- Metástases cerebrais O alectinibe parece ter atividade clínica importante em pacientes com metástases cerebrais, incluindo pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, pacientes com doença leptomeníngea e pacientes com recidiva do SNC com ceritinibe.

O alectinibe também demonstrou melhores resultados em relação ao crizotinibe entre pacientes com metástases cerebrais em 2 estudos de fase III. No estudo J-ALEX, entre 43 pacientes com NSCLC ALK-positivo com metástases cerebrais, Alectinibe demonstrou PFS melhorado em relação ao crizotinibe (HR 0,08, CI 0,01-0,61). Da mesma forma, no ALEX, entre aqueles com metástases no SNC, o alectinibe melhorou a PFS em relação ao crizotinibe (HR 0,40, 95% CI 0,25-0,64) e taxa de resposta intracraniana (81% versus 50%).

A evidência da atividade de Alectinibe entre pacientes com metástases cerebrais que têm doença resistente ao crizotinibe vem de estudos de fase II. Em uma análise agrupada de dois estudos de fase II, entre 136 pacientes com metástases no SNC basal (70% dos quais com radioterapia prévia no SNC), o SNC ORR, DCR e a duração da resposta para Alectinibe foram 43%, 85% e 11,1 meses, respectivamente.

- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um potente fator angiogênico específico do endotélio que é expresso em uma ampla variedade de tumores. No NSCLC, altos níveis de expressão de VEGF estão associados a um prognóstico ruim, sugerindo que o tratamento direcionado a essa via pode ser útil.

Uma abordagem para bloquear a via do VEGF é a administração de bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante (MoAb) que se liga ao VEGF, evitando assim sua interação com o receptor do VEGF.

Para pacientes com bom estado de desempenho com NSCLC não escamoso, a adição de bevacizumabe a um dupleto à base de platina oferece uma taxa de resposta mais alta, um PFS mais longo e uma OS melhorada em comparação com a quimioterapia isolada.

O efeito da adição de bevacizumabe a duplas à base de platina é ilustrado pelos dois maiores estudos, nos quais o bevacizumabe foi continuado como manutenção após a conclusão da quimioterapia planejada. NSCLC foram aleatoriamente designados para paclitaxel mais carboplatina ou a mesma quimioterapia mais bevacizumabe (15 mg/kg) no dia 1 de cada ciclo. Bevacizumab foi continuado como monoterapia no mesmo esquema após a conclusão de seis ciclos de quimioterapia até que houvesse evidência de doença progressiva.

Os pacientes que receberam quimioterapia mais bevacizumabe tiveram aumentos estatisticamente significativos na ORR (35% vs. 15% com paclitaxel mais carboplatina sozinho), OS (mediana de 12,3 vs. 10,3 meses), taxas de sobrevida de um ano e dois anos (51% vs. 44% e 23% vs. 15%, respectivamente) e PFS (6,2 vs. 4,5 meses).

No estudo AVAiL, 1.043 pacientes foram aleatoriamente designados para cisplatina mais gencitabina a cada três semanas com bevacizumabe em dose baixa (7,5 mg/kg), bevacizumabe em dose alta (15 mg/kg) ou placebo no dia 1 a cada três semanas. A cisplatina mais gemcitabina foi continuada por um máximo de seis ciclos, enquanto o bevacizumabe ou placebo foi continuado como manutenção até que houvesse evidência de doença progressiva. A PFS melhorou significativamente com doses baixas e altas de bevacizumabe (mediana de 6,7, 6,5 e 6,1 meses, para os grupos de 7,5 mg/kg, 15 mg/kg e placebo, respectivamente). Com um acompanhamento médio de 13 meses, o benefício em termos de PFS foi mantido, assim como a melhora na taxa de resposta (38%, 35% e 22%, respectivamente). No entanto, não houve diferenças significativas na OS ao comparar os três braços de tratamento (sobrevida média 13,6, 13,4 e 13,1 meses, respectivamente; HR para morte 0,93 e 1,03 vs. placebo).

Em uma meta-análise baseada em quatro estudos (2.194 pacientes), a adição de bevacizumabe aumentou significativamente tanto a OS quanto a PFS em comparação com a quimioterapia isolada (taxa de risco para morte ou progressão 0,90, IC 95% 0,81-0,99 e 0,72, IC 95% 0,66 -0,79, respectivamente). O efeito na OS foi significativamente maior em pacientes com adenocarcinoma em comparação com outros subtipos histológicos. A adição de bevacizumab aumentou o risco de toxicidade de grau ≥3.

• Bevacizumab e TKI (Anti EGFR) A terapia de combinação de bevacizumab mais um TKI foi previamente explorada em um estudo de fase II. O estudo incluiu 154 pacientes não tratados anteriormente que foram designados aleatoriamente para erlotinibe mais bevacizumabe ou apenas erlotinibe. Todos os tumores dos pacientes continham uma deleção do exon 19 ou a substituição do aminoácido na posição 858 no EGFR, de uma mutação de leucina (L) para arginina (R) (L858R). PFS, o endpoint primário do estudo, aumentou significativamente com o regime de combinação (mediana 16 versus 9,7 meses, HR 0,54, 95% CI 0,36-0,79). Uma magnitude similar de benefício foi observada com ambos os tipos de mutação. Os dados do sistema operacional estão pendentes.
• Alectinibe e Bevacizumabe Até o momento, não há dados publicados sobre interação e eficácia clínica de uma terapia combinada com Alectinibe mais bevacizumabe em pacientes com NSCLC avançado.