Alectinib en combinación con bevacizumab en NSCLC ALK positivo

ANTECEDENTES La carga del cáncer de pulmón El cáncer de pulmón sigue siendo la neoplasia maligna más letal en todo el mundo y se cobra más vidas en comparación con cualquier otra enfermedad maligna tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo, así como a nivel mundial. Aunque algunos países han logrado una disminución en las tasas de incidencia, la mayoría de las regiones, en particular las del mundo en desarrollo, enfrentan el desafío de una epidemia de suma importancia, que probablemente cobrará cientos de miles de vidas en los próximos años. En América Latina, las tendencias regionales muestran que la incidencia y la mortalidad por cáncer de pulmón están aumentando, en México, por ejemplo, las tendencias del grupo Global Cancer Statistics (GLOBOCAN) muestran que es probable que los casos incidentes de cáncer de pulmón se dupliquen para 2030, en comparación a los reportados en 2010.

Por lo tanto, el manejo del cáncer de pulmón requiere un aumento de nuestros esfuerzos. Durante muchas décadas, el tratamiento del cáncer de pulmón se basó en el uso, solo o en combinación, de radioterapia, cirugía y quimioterapia. Las escasas opciones terapéuticas se vieron limitadas aún más por su falta de eficacia a largo plazo, con una tasa de supervivencia a los 5 años para pacientes con cáncer de pulmón que oscilaba entre el 5 y el 16%, y que se mantuvo sin cambios desde la década de 1970 hasta los albores de este nuevo siglo. Hoy en día, el panorama terapéutico para los pacientes con cáncer de pulmón está cambiando drásticamente. Nuevos datos sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad condujeron al desarrollo de tratamientos dirigidos, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que pueden mejorar drásticamente los resultados en subgrupos específicos de pacientes con cáncer de pulmón.

Translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) Se ha demostrado que entre el 6 y el 8 % de los casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas albergan el gen de fusión de la proteína similar a los microtúbulos de equinodermo4 (EML4) y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) debido a una inversión en 2p21 y 2p23.

La formación de proteínas de fusión ALK da como resultado la activación y desregulación de la expresión y señalización génica, lo que contribuye a una mayor proliferación y supervivencia celular en los tumores que expresan estos genes. Esto está respaldado por informes que afirman que el gen fusionado con TRK (TFG) y los genes del miembro de la familia de quinesina 5B (KIF5B) también pueden servir como socios de fusión ALK en algunos pacientes con NSCLC. La expresión de estos genes de fusión ALK provoca su transformación y proliferación mejorada. Los tumores que contienen el oncogén de fusión EML4-ALK o sus variantes se asocian con características clínicas específicas, que incluyen antecedentes de tabaquismo leve o nulo, edad más joven y adenocarcinoma con histología en anillo de sello o acinar. Las alteraciones del gen ALK generalmente se encuentran en una relación mutuamente excluyente con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o el sarcoma de rata de Kirsten (KRAS). No obstante, las mutaciones de EGFR pueden desarrollarse como un mecanismo de resistencia después del tratamiento con inhibidores de ALK.

La ALK de tipo salvaje apenas se expresa en la mayoría de los tejidos humanos normales, pero se expresa en niveles más altos en algunos tipos limitados de tejidos, como el tejido maduro y en desarrollo del sistema nervioso (células gliales, neuronas, células endoteliales y pericitos). Por el contrario, una ALK aberrante con cinasa constitutivamente activa resulta de la formación del gen de fusión EML4-ALK por translocación cromosómica y probablemente se expresará en células con este genotipo.

Los pacientes con NSCLC avanzado que tienen esta anomalía genética se tratan preferentemente con un inhibidor de ALK. Esta observación se basa en un estudio previo de fase III que comparó el tratamiento con quimioterapia estándar versus crizotinib (ALK-TKI) en pacientes sin tratamiento previo con reordenamiento de ALK. Los resultados de este ensayo demostraron una supervivencia libre de progresión (PFS) prolongada junto con una mejor tasa de respuesta y calidad de vida en pacientes tratados con crizotinib. Debido a un efecto cruzado potencialmente confuso, las diferencias en la supervivencia general (SG) no alcanzaron significación estadística. A pesar de estos resultados alentadores, los pacientes tratados con crizotinib tienen respuestas de corta duración, con un promedio de 10 meses de tratamiento antes de suspenderlo. Otras deficiencias de los inhibidores de ALK de primera generación incluyen su ineficacia en el contexto del sistema nervioso central, así como el desarrollo de mecanismos de resistencia.

- Alectinib Alectinib es un inhibidor de ALK de segunda generación que tiene actividad en la enfermedad resistente a crizotinib. Además, se ha demostrado que Alectinib proporciona una actividad adecuada en el SNC y tiene un bloqueo más completo de ALK. Recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico positivo para ALK, así como para pacientes que han progresado o son intolerantes a crizotinib.

La aprobación inicial de alectinib para NSCLC con reordenamiento ALK previamente tratado con crizotinib se produjo en 2015. Las bases para la aprobación se derivaron de un estudio inicial, en el que se incluyeron 122 pacientes con enfermedad evaluable, con reordenamiento de ALK y resistente a crizotinib. El ochenta por ciento había progresado después de la quimioterapia previa basada en platino. Con una mediana de seguimiento de 47 semanas, alectinib se asoció con una tasa de respuesta objetiva (ORR) general del 50 %, una tasa de control de la enfermedad (DCR: respuesta objetiva más enfermedad estable) del 79 % y una mediana de duración de la respuesta de 11 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 8,9 meses.

Un segundo estudio de fase II que incluyó a 69 pacientes con NSCLC avanzado medible con reordenamiento de ALK que habían progresado con crizotinib encontró que alectinib se asoció con una ORR del 48 % en un seguimiento de 4,8 meses.

Además, Alectinib recibió la aprobación en 2017 y ahora se recomienda como una opción terapéutica de primera línea en NSCLC con reordenamiento ALK. La aprobación se basó en los resultados del ensayo que comparó alectinib (Alecensa) con crizotinib (Xalkori) como tratamiento de primera línea contra el ensayo de cáncer de pulmón no microcítico (ALEX) positivo para ALK, un estudio global que incluyó a 303 pacientes y comparó el tratamiento con Alectinib vs. crizotinib para pacientes con NSCLC metastásico con reordenamiento ALK que no habían recibido tratamiento sistémico previo. Los resultados del estudio informaron una SLP mejorada, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,53. Además, los pacientes que recibieron alectinib tuvieron una incidencia significativamente menor de progresión del SNC (12 % frente a 45 %) y una mayor proporción de pacientes con una duración de la respuesta de ≥12 meses (64 % frente a 36 %). Además, las toxicidades de grado 3 a 5 fueron menos frecuentes con alectinib (41 % frente a 50 %).

En otro estudio publicado en 2017, el ensayo J-ALEX, 207 pacientes de NSCLC japoneses con reordenamiento ALK y sin tratamiento previo con crizotinib fueron asignados al azar a alectinib frente a crizotinib. En un análisis intermedio planificado, los resultados demostraron una SLP mejorada con Alectinib; la mediana de SLP no se alcanzó en el brazo de alectinib en comparación con 10,2 meses en el brazo de crizotinib (índice de riesgo [HR] 0,34, intervalo de confianza [IC] del 99,7 % 0,17-0,70). Alectinib también fue mejor tolerado, siendo el evento adverso más frecuente el estreñimiento (36%). Los pacientes que recibieron crizotinib experimentaron náuseas (74 %), diarrea (73 %), trastornos visuales (55 %) y elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) (>30 %), entre otras toxicidades.

Los datos que respaldan la aprobación de la FDA para aquellos que han progresado con crizotinib o son intolerantes a él provienen de dos estudios de fase II, ambos demostraron tasas de respuesta a Alectinib de aproximadamente el 50 por ciento en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico con reordenamiento de ALK que habían progresado con crizotinib .

- Metástasis cerebrales Alectinib parece tener una actividad clínica importante en pacientes con metástasis cerebrales, incluidos pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas, pacientes con enfermedad leptomeníngea y pacientes que tienen una recaída en el SNC con ceritinib.

Alectinib también ha demostrado mejores resultados en comparación con crizotinib entre pacientes con metástasis cerebrales en 2 ensayos de fase III. En el estudio J-ALEX, entre 43 pacientes con NSCLC ALK-positivo con metástasis cerebrales, Alectinib demostró una SLP mejorada en relación con crizotinib (HR 0,08, IC 0,01-0,61). De manera similar, en ALEX, entre aquellos con metástasis en el SNC, Alectinib mejoró la SLP en relación con crizotinib (HR 0,40, IC del 95 %: 0,25-0,64) y tasa de respuesta intracraneal (81% versus 50%).

La evidencia de la actividad de Alectinib entre pacientes con metástasis cerebrales que tienen enfermedad resistente a crizotinib proviene de estudios de fase II. En un análisis combinado de dos estudios de fase II, entre 136 pacientes con metástasis del SNC al inicio (70 % de los cuales habían recibido radioterapia previa del SNC), la ORR del SNC, la DCR y la duración de la respuesta para Alectinib fueron del 43 %, 85 % y 11,1 meses. respectivamente.

- Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un potente factor angiogénico específico del endotelio que se expresa en una amplia gama de tumores. En NSCLC, los altos niveles de expresión de VEGF se asocian con un mal pronóstico, lo que sugiere que el tratamiento dirigido a esta vía podría ser útil.

Un enfoque para bloquear la vía del VEGF es la administración de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante (MoAb) que se une al VEGF, evitando así su interacción con el receptor del VEGF.

Para los pacientes con buen estado funcional con NSCLC no escamoso, la adición de bevacizumab a un doblete basado en platino ofrece una tasa de respuesta más alta, una SLP más prolongada y una SG mejorada en comparación con la quimioterapia sola.

El efecto de agregar bevacizumab a los dobletes basados ​​en platino se ilustra en los dos ensayos más grandes, en los que se continuó con bevacizumab como mantenimiento después de completar la quimioterapia planificada. En el ensayo E4599 del Eastern Cooperative Oncology Group, 878 pacientes no tratados previamente con El NSCLC se asignó aleatoriamente a paclitaxel más carboplatino oa la misma quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg) el día 1 de cada ciclo. Bevacizumab se continuó como monoterapia en el mismo programa después de completar seis ciclos de quimioterapia hasta que hubo evidencia de progresión de la enfermedad.

Los pacientes que recibieron quimioterapia más bevacizumab tuvieron aumentos estadísticamente significativos en la ORR (35 % frente a 15 % con paclitaxel más carboplatino solo), SG (mediana de 12,3 frente a 10,3 meses), tasas de supervivencia a uno y dos años (51 % frente a 10,3 meses). 44 % y 23 % frente a 15 %, respectivamente) y SLP (6,2 frente a 4,5 meses).

En el ensayo AVAiL, 1043 pacientes fueron asignados aleatoriamente a cisplatino más gemcitabina cada tres semanas con dosis bajas de bevacizumab (7,5 mg/kg), dosis altas de bevacizumab (15 mg/kg) o placebo el día 1 cada tres semanas. El cisplatino más gemcitabina se continuó durante un máximo de seis ciclos, mientras que el bevacizumab o el placebo se continuaron como mantenimiento hasta que hubo evidencia de progresión de la enfermedad. La SLP mejoró significativamente con dosis bajas y altas de bevacizumab (mediana de 6,7, 6,5 y 6,1 meses, para los grupos de 7,5 mg/kg, 15 mg/kg y placebo, respectivamente). Con una mediana de seguimiento de 13 meses, se mantuvo el beneficio en términos de SLP, al igual que la mejora en la tasa de respuesta (38 %, 35 % y 22 %, respectivamente). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la SG al comparar los tres brazos de tratamiento (mediana de supervivencia 13,6, 13,4 y 13,1 meses respectivamente; HR para muerte 0,93 y 1,03 frente a placebo).

En un metanálisis basado en cuatro ensayos (2194 pacientes), la adición de bevacizumab aumentó significativamente tanto la SG como la SLP en comparación con la quimioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos de muerte o progresión 0,90, IC del 95 % 0,81-0,99 y 0,72, IC del 95 % 0,66). -0.79, respectivamente). El efecto sobre la SG fue significativamente mayor en pacientes con adenocarcinoma en comparación con otros subtipos histológicos. La adición de bevacizumab aumentó el riesgo de toxicidad de grado ≥3.

• Bevacizumab y TKI (Anti EGFR) La terapia combinada de bevacizumab más un TKI se exploró previamente en un ensayo de fase II. El estudio incluyó a 154 pacientes no tratados previamente que fueron asignados al azar a erlotinib más bevacizumab o erlotinib solo. Todos los tumores de los pacientes contenían una deleción del exón 19 o la sustitución del aminoácido en la posición 858 del EGFR, de una mutación de leucina (L) a arginina (R) (L858R). La SLP, el criterio principal de valoración del ensayo, aumentó significativamente con el régimen combinado (mediana de 16 frente a 9,7 meses, HR 0,54, IC del 95 %: 0,36-0,79). Se observó una magnitud similar de beneficio con ambos tipos de mutación. Los datos del sistema operativo están pendientes.
• Alectinib y Bevacizumab Hasta la fecha no hay datos publicados de interacción y eficacia clínica de una terapia combinada con Alectinib más bevacizumab en pacientes con NSCLC avanzado.