ALK 양성 NSCLC에서 베바시주맙과 병용한 알렉티닙

배경 폐암의 부담 폐암은 전 세계적으로 뿐만 아니라 선진국과 개발도상국 모두에서 다른 어떤 악성 질병보다 더 많은 생명을 앗아가는 전 세계적으로 가장 치명적인 악성 종양으로 남아 있습니다. 일부 국가에서는 발생률이 감소했지만, 대부분의 지역, 특히 개발도상국은 앞으로 수십만 명의 생명을 앗아갈 가장 중요한 전염병이라는 도전에 직면해 있습니다. 라틴 아메리카의 지역적 추세에 따르면 폐암 발생률과 사망률이 증가하고 있습니다. 예를 들어 멕시코에서는 글로벌 암 통계 그룹(GLOBOCAN)의 추세에 따르면 폐암 발생률이 2010년에 보고된 사람들에게.

따라서 폐암 관리에는 우리의 노력이 급증해야 합니다. 수십 년 동안 폐암 치료는 방사선 요법, 수술 및 화학 요법의 단독 또는 조합 사용을 기반으로 했습니다. 희소한 치료 옵션은 폐암 환자의 5년 생존율이 5-16%에 달하고 1970년대부터 새로운 여명기까지 변하지 않은 장기 효능의 부족으로 인해 더욱 제한되었습니다. 세기. 최근 폐암 환자의 치료 전망이 급격하게 변화하고 있습니다. 질병의 분자 메커니즘에 관한 새로운 데이터는 폐암 환자의 특정 하위 그룹에서 결과를 극적으로 향상시킬 수 있는 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함한 표적 치료법의 개발로 이어졌습니다.

역형성 림프종 키나제 전좌(ALK) 비소세포폐암 사례의 6~8%는 극피동물 미세소관 기반 단백질 유사4(EML4)와 역형성 림프종 키나제(ALK)의 융합 유전자를 품고 있는 것으로 나타났습니다. 2p21 및 2p23의 반전.

ALK 융합 단백질의 형성은 유전자 발현 및 신호 전달의 활성화 및 규제 완화를 초래하여 이러한 유전자를 발현하는 종양에서 증가된 세포 증식 및 생존에 기여합니다. 이는 TRK 융합 유전자(TFG) 및 키네신 계열 구성원 5B(KIF5B) 유전자가 일부 NSCLC 환자에서 ALK 융합 파트너 역할을 할 수도 있다는 보고에 의해 뒷받침됩니다. 이들 ALK 융합 유전자의 발현은 이들의 변형 및 강화된 증식을 야기한다. EML4-ALK 융합 종양 유전자 또는 그 변이를 포함하는 종양은 전혀 또는 가벼운 흡연 이력, 더 어린 나이, 인장 고리 또는 세엽 조직학을 가진 선암종을 포함하는 특정 임상 특징과 관련이 있습니다. ALK 유전자의 변형은 일반적으로 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 Kirsten 쥐 육종(KRAS)의 돌연변이와 상호 배타적인 관계에서 발견됩니다. 그럼에도 불구하고 EGFR 돌연변이는 ALK 억제제로 치료한 후 내성 메커니즘으로 발전할 수 있습니다.

야생형 ALK는 대부분의 정상 인간 조직에서는 거의 발현되지 않지만 신경계의 발달 및 성숙 조직(신경교 세포, 뉴런, 내피 세포 및 혈관 주위 세포)과 같은 몇몇 제한된 유형의 조직에서 더 높은 수준으로 발현됩니다. 대조적으로, 구성적으로 활성인 키나아제를 갖는 비정상적인 ALK는 염색체 전좌에 의한 EML4-ALK 융합 유전자의 형성으로부터 초래되며 이 유전자형을 가진 세포에서 발현될 가능성이 높습니다.

이러한 유전적 이상이 있는 진행성 NSCLC 환자는 ALK 억제제로 치료하는 것이 바람직합니다. 이 관찰은 ALK 재배열이 있는 치료 경험이 없는 환자에서 표준 화학 요법과 크리조티닙(ALK-TKI)의 치료를 비교한 이전의 3상 연구를 기반으로 합니다. 이 시험의 결과는 크리조티닙으로 치료받은 환자의 개선된 반응률 및 삶의 질과 함께 연장된 무진행 생존(PFS)을 입증했습니다. 잠재적으로 혼란스러운 교차 효과로 인해 전체 생존(OS)의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 이러한 고무적인 결과에도 불구하고, 크리조티닙으로 치료받은 환자들은 치료를 중단하기 전 평균 10개월의 짧은 반응을 보였습니다. 1세대 ALK 억제제의 다른 단점으로는 중추 신경계의 비효율성과 저항 메커니즘의 발달이 있습니다.

- 알렉티닙 알렉티닙은 크리조티닙 내성 질환에 활성을 보이는 2세대 ALK 억제제다. 또한 Alectinib은 적절한 CNS 활동을 제공하고 ALK를 보다 완벽하게 차단하는 것으로 나타났습니다. 그것은 ALK 양성 전이성 NSCLC의 1차 치료와 크리조티닙으로 진행되었거나 크리조티닙에 내성이 없는 환자에 대한 FDA 승인을 받았습니다.

이전에 크리조티닙으로 치료했던 ALK-재배열 비소세포폐암에 대한 알렉티닙의 최초 승인은 2015년에 이루어졌습니다. 승인 근거는 평가 가능한 ALK 재배열된 크리조티닙 내성 질환이 있는 122명의 환자가 포함된 초기 연구에서 도출되었습니다. 80%는 이전의 백금 기반 화학 요법 후에 진행되었습니다. 중앙값 47주 추적 조사에서 알렉티닙은 전체 객관적 반응률(ORR) 50%, 질병 통제율(DCR: 객관적 반응과 안정한 질병) 79%, 반응 지속시간 중앙값과 관련이 있었습니다. 11개월. 중앙값 무진행 생존(PFS)은 8.9개월이었습니다.

크리조티닙으로 진행된 측정 가능한 진행성 ALK-재배열 NSCLC 환자 69명을 포함한 두 번째 2상 연구에서는 4.8개월의 추적 조사에서 알렉티닙이 48%의 ORR과 관련이 있음을 발견했습니다.

또한 Alectinib은 2017년에 승인을 받았으며 현재 ALK 재배열 NSCLC의 1차 치료 옵션으로 권장됩니다. 승인은 ALK 양성 비소세포폐암(ALEX) 시험에 대한 1차 치료제로서 알렉티닙(Alecensa)과 크리조티닙(Xalkori)을 비교한 시험의 결과를 기반으로 합니다. . 이전에 전신 요법을 받지 않은 ALK 재배열 전이성 NSCLC 환자에 대한 크리조티닙. 연구 결과는 PFS가 개선되었으며 위험 비율(HR)이 0.53이라고 보고했습니다. 또한, 알렉티닙을 투여받은 환자는 CNS 진행 발생률이 유의하게 낮았고(12% 대 45%) 반응 지속 기간이 12개월 이상인 환자 비율이 더 높았습니다(64% 대 36%). 또한 3~5등급 독성은 알렉티닙에서 덜 빈번했습니다(41% 대 50%).

2017년에 발표된 또 다른 연구인 J-ALEX 시험에서는 207명의 일본 ALK 재배열, 크리조티닙 치료 경험이 없는 NSCLC 환자를 알렉티닙 대 크리조티닙에 무작위로 배정했습니다. 계획된 중간 분석에서 결과는 알렉티닙으로 개선된 PFS를 입증했습니다. PFS 중앙값은 크리조티닙 투여군에서 10.2개월에 비해 알렉티닙 투여군에서 도달하지 못했습니다(위험비[HR] 0.34, 99.7% 신뢰구간[CI] 0.17-0.70). 알렉티닙은 또한 내약성이 더 좋았으며 가장 빈번한 부작용은 변비(36%)였습니다. 크리조티닙을 투여받은 환자는 메스꺼움(74%), 설사(73%), 시각 장애(55%), 알라닌 아미노전이효소(ALT)/아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승(>30%) 등의 독성을 경험했습니다.

크리조티닙으로 진행되었거나 내약성이 없는 환자에 대한 FDA 승인을 뒷받침하는 데이터는 2개의 2상 연구에서 나온 것으로, 두 연구 모두 크리조티닙으로 진행된 ALK-재배열 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자에서 알렉티닙에 대한 반응률이 약 50%임을 입증했습니다. .

- 뇌 전이 알렉티닙은 증후성 뇌 전이가 있는 환자, 연수막 질환 환자 및 세리티닙에서 중추신경계 재발이 있는 환자를 포함하여 뇌 전이가 있는 환자에서 중요한 임상 활성을 보이는 것으로 보입니다.

알렉티닙은 또한 2개의 3상 시험에서 뇌 전이 환자들 사이에서 크리조티닙에 비해 개선된 결과를 입증했습니다. J-ALEX 연구에서 뇌 전이가 있는 ALK 양성 NSCLC 환자 43명 중 알렉티닙은 크리조티닙에 비해 PFS가 개선된 것으로 나타났습니다(HR 0.08, CI 0.01-0.61). 유사하게 ALEX에서 CNS 전이가 있는 환자 중 Alectinib은 crizotinib에 비해 무진행생존(PFS)을 개선했습니다(HR 0.40, 95% CI 0.25-0.64). 및 두개내 반응률(81% 대 50%).

크리조티닙 내성 질환이 있는 뇌 전이 환자에서 알렉티닙 활성의 증거는 2상 연구에서 나옵니다. 2개의 2상 연구의 통합 분석에서 기준선 CNS 전이가 있는 136명의 환자(이 중 70%는 이전에 CNS 방사선 요법을 받았음) 중 CNS ORR, DCR 및 Alectinib에 대한 반응 지속 기간은 43%, 85% 및 11.1개월이었습니다. 각기.

- 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 다양한 종양에서 발현되는 강력한 내피 특정 혈관신생 인자입니다. NSCLC에서 높은 수준의 VEGF 발현은 불량한 예후와 관련이 있으며, 이는 이 경로를 대상으로 하는 치료가 유용할 수 있음을 시사합니다.

VEGF 경로를 차단하는 한 가지 접근법은 VEGF에 결합하여 VEGF 수용체와의 상호작용을 방지하는 재조합 인간화 단일클론 항체(MoAb)인 베바시주맙을 투여하는 것입니다.

비편평 NSCLC를 가진 양호한 수행도 환자의 경우, 백금 기반 이중선에 베바시주맙을 추가하면 화학 요법 단독에 비해 더 높은 반응률, 더 긴 PFS 및 개선된 OS를 제공합니다.

백금 기반 이중제에 베바시주맙을 추가하는 효과는 계획된 화학 요법 완료 후 베바시주맙을 유지 관리로 지속한 2건의 대규모 시험에서 설명됩니다. Eastern Cooperative Oncology Group 시험 E4599에서 이전에 치료를 받지 않은 진행성 비편평세포암 환자 878명 NSCLC는 각 주기의 1일에 파클리탁셀 + 카보플라틴 또는 동일한 화학요법 + 베바시주맙(15mg/kg)에 무작위로 배정되었습니다. Bevacizumab은 진행성 질병의 증거가 있을 때까지 6주기의 화학 요법을 완료한 후 동일한 일정으로 단일 요법으로 계속되었습니다.

화학요법과 베바시주맙을 병용한 환자는 ORR(파클리탁셀과 카보플라틴 단독 병용 시 35% 대 15%), OS(중앙값 12.3개월 대 10.3개월), 1년 및 2년 생존율(51% 대 10.3개월)에서 통계적으로 유의미한 증가를 보였습니다. 각각 44% 및 23% 대 15%), 무진행생존(PFS)(6.2개월 대 4.5개월).

AVAiL 시험에서 1043명의 환자가 3주마다 저용량 베바시주맙(7.5mg/kg), 고용량 베바시주맙(15mg/kg) 또는 위약과 함께 3주마다 시스플라틴과 젬시타빈 병용에 무작위로 배정되었습니다. 시스플라틴과 젬시타빈 병용은 최대 6주기 동안 지속되었고 베바시주맙 또는 위약은 진행성 질병의 증거가 있을 때까지 유지 관리로 계속되었습니다. 무진행생존(PFS)은 저용량 및 고용량 베바시주맙(각각 7.5mg/kg, 15mg/kg 및 위약 그룹에 대해 중앙값 6.7, 6.5 및 6.1개월)에서 유의미하게 개선되었습니다. 중앙값 13개월의 추적 조사에서 응답률의 개선(각각 38%, 35% 및 22%)과 마찬가지로 무진행생존(PFS) 측면의 이점이 유지되었습니다. 그러나 3개의 치료군을 비교할 때 OS에는 유의미한 차이가 없었습니다(중간 생존 기간은 각각 13.6, 13.4 및 13.1개월; 사망에 대한 HR은 0.93 및 1.03 대 위약).

4건의 임상시험(환자 2,194명)을 기반으로 한 메타 분석에서 베바시주맙을 추가하면 화학요법 단독에 비해 OS와 PFS가 모두 유의하게 증가했습니다(사망 또는 진행에 대한 위험비 0.90, 95% CI 0.81-0.99 및 0.72, 95% CI 0.66 -0.79, 각기). OS에 대한 영향은 다른 조직학 하위 유형에 비해 선암종 환자에서 훨씬 더 컸습니다. 베바시주맙을 추가하면 3등급 이상의 독성 위험이 증가했습니다.

• 베바시주맙 및 TKI(항 EGFR) 베바시주맙과 TKI의 병용 요법은 이전에 II상 시험에서 탐색되었습니다. 이 연구에는 erlotinib + bevacizumab 또는 erlotinib 단독 요법에 무작위로 배정된 이전에 치료를 받지 않은 154명의 환자가 포함되었습니다. 모든 환자의 종양은 엑손 19 결실 또는 EGFR의 위치 858에서 류신(L)에서 아르기닌(R)(L858R) 돌연변이로의 아미노산 치환을 포함했습니다. 시험의 1차 종점인 PFS는 병용 요법으로 유의미하게 증가했습니다(중앙값 16 대 9.7개월, HR 0.54, 95% CI 0.36-0.79). 두 유형의 돌연변이에서 비슷한 정도의 이점이 나타났습니다. OS 데이터가 보류 중입니다.
• 알렉티닙 및 베바시주맙 현재까지 진행된 NSCLC 환자에서 알렉티닙과 베바시주맙의 병용 요법의 상호작용 및 임상적 효능에 대한 발표된 데이터는 없습니다.