転移性トリプルネガティブ乳がん患者の治療におけるオラパリブとデュルバルマブ、セルメチニブ、またはカピバセルチブまたはセララセルチブ単独との併用

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

• 以下によって定義される転移性TNBC：

  • -エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）が陰性であると定義され、ER <10％およびPR <10％と定義されている 免疫組織化学によると、米国臨床腫瘍学会（ASCO）/米国病理学者協会（CAP）のホルモン受容体検査ガイドライン

  • ASCO/CAP ガイドラインに従って増幅されていない HER2 は、次のように定義されます。

    • IHC スコア 0/1+
    • IHC 2+ および in situ ハイブリダイゼーション (ISH) で非増幅、HER2 と CEP17 の比率 < 2.0、および報告されている場合、平均 HER2 遺伝子コピー数 < 4 シグナル/細胞。また
    • ISH 非増幅で、HER2 と CEP17 の比が 2.0 未満であり、報告されている場合、平均 HER2 遺伝子コピー数が 4 シグナル/細胞未満である
• -生殖細胞系BRCA変異TNBCの有無にかかわらず参加者は、研究参加の資格があります
• 参加者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン（v）1.1で定義されているように、生検に適した少なくとも1つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります

• 転移性乳がんに対する以前の治療

  • 転移性乳癌に対する以前の全身療法を受けていない最前線の患者は適格です
  • -転移性乳癌に対する以前の化学療法レジメンが2回以下の患者は適格です
• -参加者は、許可されている脱毛症を除いて、以前のすべての治療の急性毒性効果からグレード1以下まで完全に回復している必要があります
• 参加者は平均余命が16週間以上ある必要があります
• -参加者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります=<1
• -参加者は、登録およびその後のバイオマーカー分析のために、治療前のスクリーニング生検を受けることに同意する必要があります
• 参加者は、オラパリブの 2 週間の導入治療に続いて、研究中の必須の腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。 疾患進行時の 2 回目の生検はオプションですが、必須ではありません
• -参加者は、オラパリブを含むPARP阻害剤による以前の治療を受けてはなりません
• -ヘモグロビン>= 10.0 g / dL（研究治療の投与前28日以内に測定）
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.5 x 10 ^ 9 / L（研究治療の投与前28日以内に測定）
• -血小板数> = 100 x 10 ^ 9 / L（研究治療の投与前28日以内に測定）
• 総ビリルビン=<1.5×施設の正常上限（ULN）（試験治療の投与前28日以内に測定）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 機関の正常上限<5 x ULN（試験治療の投与前28日以内に測定）
• -参加者は、Cockcroft-Gault方程式を使用して、または24時間の尿検査に基づいて、> = 51 mL / minのクレアチニンクリアランスを推定する必要があります（研究治療の投与前の28日以内に測定）
• 出産の可能性のある参加者は、試験治療の28日以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければならず、試験薬の最初の投与を受ける前の1日目に確認されなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります

• 出産の可能性のある参加者は、次の方法でインフォームド コンセントに署名した上で、適切な避妊方法を使用することに同意します。

  • オラパリブの最終投与から 6 か月後、
  • デュルバルマブの最終投与から3か月後、
  • セルメチニブの最終投与から1週間後、
  • カピバセルチブの最終投与から 1 か月後、
  • ceralasertib の最終投与から 1 か月後。

出産の可能性のある参加者は、閉経後に証明されていない人です。 閉経後は次のように定義されます。

• 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
• 50歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル
• -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
• -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経

• 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）

  • 精子を生産する参加者は、妊娠中のパートナーまたは出産の可能性のある人と性交する場合、治療中およびオラパリブの最後の投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 精子を生産する参加者のパートナーも、出産の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。
• -キャピバセルチブの投与を受けるように割り当てられた精子産生参加者は、治療中およびキャピバセルチブの最後の投与後4か月間、妊娠中のパートナーまたは出産の可能性のある人と性交するときにコンドームを使用する必要があります

除外基準:

• 同時抗がん治療

  • -以前の治験のフォローアップ段階にある個人は、以前の治験薬またはデバイスの最後の投与から4週間が経過していれば参加できます
  • -癌に関連しない状態に対するホルモン療法の同時使用（ホルモン補充療法など）は許可されています
• -免疫組織化学によるアンドロゲン受容体（AR）> = 80％を示す腫瘍を有する参加者は除外されます
• -他の悪性腫瘍 治癒的に治療されていない限り、5年以上疾患の証拠がない場合を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん。 -治験責任医師の評価によると、その自然史または治療が試験の安全性または有効性のエンドポイントを妨げる可能性がない、治療された早期乳がんの個人歴を持つ参加者は適格です
• -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の参加者、または骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を示唆する特徴を持つ参加者
• -参加者は、標的療法などの以前の抗がん療法、または全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を過去3週間以内に受けた、または5半減期のいずれか短い方で、治療の初日まで

• -既知の活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎のある参加者

  • 脳転移のある患者は、症候性の制御されていない疾患を持っていない限り、参加することができます。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究の前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 （注：脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません）
  • -脊髄圧迫のある患者は、これに対する決定的な治療を受けていないと見なされない限り、適格ではありません 28日間の臨床的に安定した疾患の証拠
  • 癌性髄膜炎の患者は対象外です
• -既知の強力な CYP3A 阻害剤（例、ケトコナゾール、ポサコナゾール）、または強力な CYP3A 誘導剤（例、フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）または中等度の CYP3A 誘導剤（例、. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究介入治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールでは5週間、その他の薬剤では3週間です
• -研究開始から4週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります
• -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）に関連する病気を含む免疫不全の患者は、参加資格がありません

  • 注: 効果的な抗レトロ ウイルス療法を受けている HIV 感染者で、ウイルス量が 6 か月以上検出できない患者は、研究介入による抗レトロ ウイルス療法の相互作用または毒性の重複が最小限であるという条件で、この試験に適格です。 追加の考慮事項については、薬物固有の除外基準を参照してください

• -既知の活動性肝炎の患者（すなわち B型またはC型肝炎）。 追加の考慮事項については、薬物固有の除外基準を参照してください

  • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。
  • -過去または解決されたHBV感染の患者（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの欠如として定義）は適格です
  • C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性である場合にのみ適格です。 HCV PCR陽性の人は除外されます
• -経口投与された薬を飲み込むことができない参加者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある参加者
• -徴候と症状、実験室での研究、および疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害として定義される内臓危機の参加者
• -全身抗生物質療法を必要とする活動性感染症。 感染のために全身抗生物質を必要とする参加者は、治療を開始する前に治療を完了している必要があります
• 参加者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動的で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えました。 例としては、制御されていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されませんスキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神疾患/社会的状況
• 安静時心電図検査 (ECG) は、治験責任医師によって判断された、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示します (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、フリデリシアの補正式 (QTcF) による補正された QT 間隔 > 500 ms、電解質障害、など）、または先天性QT延長症候群の参加者
• -治験薬、オラパリブ、またはその賦形剤に対する過敏反応の病歴を持つ参加者
• -参加者は、妊娠中または授乳中、または試験の予測期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで

• 精子を生産する参加者は、インフォームドコンセントに署名した後、以下を通じて精子を提供することを禁じられています。

  • オラパリブの最終投与から 3 か月後
  • カピバセルチブの最終投与から 4 か月後
  • ceralasertib の最終投与から 6 か月後
• 研究の計画および/または実施への関与
• -患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという研究者による判断
• 薬物固有の除外基準: 次の基準では、利用可能な治療群の 1 つまたは複数に対する参加者の適格性を考慮する必要があります。 参加者の適格性は、最初のスクリーニング時に、または特定の治療群への研究割り当ての一部として評価される場合があります
• デュルバルマブ除外基準: 参加者は、デュルバルマブ抗PD-1、抗CTLA4または類似の薬物を含む抗PD-L1による以前の免疫療法を受けています 転移状況

• デュルバルマブの除外基準: 参加者は、アジュバント設定で以前に免疫療法を受けている可能性があります。

  • 免疫療法による疾患の進行は記録されていません
  • 免疫療法による治療は、研究への登録から1年以上でした
• デュルバルマブ除外基準：参加者は間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の証拠を持っている

• デュルバルマブの除外基準: 試験治療開始から 2 週間以内の大手術、および参加者は大手術の影響から回復している必要があります。

  • 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は、治験責任医師の裁量により許容されます。

• デュルバルマブの除外基準: 結核を含む活動性感染症 (病歴、身体診察および X 線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核 (TB) 検査)、B 型肝炎 (HBV 表面抗原 (HBsAg) 陽性の結果)、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス

  • -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を持つ参加者は適格です。
  • C型肝炎（HCV）抗体陽性の参加者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です

  • 制御されたヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染している人は、次の場合に適格です。

    • ベースラインの CD4+ T 細胞数が >= 200 細胞/mm^3 であり、かつ
    • -HIV血漿ウイルス量は<60コピー/ mlです
• デュルバルマブの除外基準: 活動性原発性免疫不全症の病歴

• デュルバルマブの除外基準：デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。生理的用量での鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドは例外で、プレドニゾン10mg/日を超えないか、または同等のコルチコステロイド。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：コンピュータ断層撮影（CT）スキャンの前投薬）

• デュルバルマブ除外基準：活動性または以前に文書化された自己免疫または炎症性疾患（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の参加者
  • -甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の参加者 ホルモン補充で安定
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • 過去 5 年間に活動性疾患のない参加者は含まれる場合がありますが、治験担当医との相談後に限ります。
  • -食事のみで制御されるセリアック病の参加者
• デュルバルマブ除外基準：同種骨髄移植または二重臍帯血移植の既往
• デュルバルマブ除外基準: 参加者は、最初の投与前30日以内に生ワクチンを受けてはなりません