Olaparib i kombinasjon med enten Durvalumab, Selumetinib eller Capivasertib eller Ceralasertib alene ved behandling av pasienter med metastatisk trippelnegativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Metastatisk TNBC, som definert av:

  • Østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) negative som definert som ER < 10 % og PR < 10 % ved immunhistokjemi i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer for hormonreseptortesting

  • HER2 ikke-amplifisert i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer, definert som:

    • IHC score 0/1+
    • IHC 2+ og in situ hybridisering (ISH) ikke-amplifisert med et forhold på HER2 til CEP17 < 2,0, og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2-genkopiantall < 4 signaler/celler; eller
    • ISH ikke-amplifisert med et forhold på HER2 til CEP17 <2,0, og hvis rapportert, gjennomsnittlig HER2-genkopiantall < 4 signaler/celler
• Deltakere med eller uten kimlinje BRCA-mutert TNBC er kvalifisert for studiedeltakelse
• Deltakerne må ha minst ett målbart sykdomssted som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1 som er mottakelig for biopsi

• Tidligere behandlinger for metastatisk brystkreft

  • Frontlinjepasienter som ikke tidligere har fått systemisk behandling for metastatisk brystkreft er kvalifisert
  • Pasienter som har mottatt =< 2 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk brystkreft er kvalifisert
• Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere behandling til grad 1 eller lavere, unntatt alopecia som er tillatt
• Deltakerne må ha forventet levealder >= 16 uker
• Deltakeren må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Deltakeren må samtykke til å gjennomgå en screeningbiopsi før behandling for påmelding og påfølgende biomarkøranalyser
• Deltakerne må samtykke til å gjennomgå én obligatorisk tumorbiopsi etter en 2-ukers induksjonsbehandling med olaparib. En andre studiebiopsi på tidspunktet for sykdomsprogresjon er valgfri, men ikke obligatorisk
• Deltakerne skal ikke ha fått tidligere behandling med PARP-hemmere, inkludert olaparib
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være = < 5 x ULN (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Deltakerne må ha kreatininclearance estimert til >= 51 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest (målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling)
• Deltakere i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling og bekreftet på dag 1 før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Deltakere i fertil alder samtykker i å bruke adekvate prevensjonsmetoder, ved signering av informert samtykke gjennom:

  • 6 måneder etter siste dose med olaparib,
  • 3 måneder etter siste dose med durvalumab,
  • 1 uke etter siste dose med selumetinib,
  • 1 måned etter siste dose med capivasertib,
  • 1 måned etter siste dose med ceralasertib.

Deltakere i fertil alder er de som ikke er påvist postmenopausale. Postmenopausal er definert som:

• Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
• Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
• Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
• Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon

• Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

  • Spermproduserende deltakere må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose olaparib når de har samleie med en gravid partner eller med en person i fertil alder. Partnere til sædproduserende deltakere bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder
• Sædproduserende deltakere som skal få capivasertib må bruke kondom under behandlingen og i 4 måneder etter siste dose capivasertib når de har samleie med en gravid partner eller med en person i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

• Eventuell samtidig behandling mot kreft

  • Individer i oppfølgingsfasen av en tidligere undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker siden siste dose av forrige undersøkelsesmiddel eller utstyr
  • Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er tillatt
• Deltakere med svulster som viser androgenreseptor (AR) >= 80 % av immunhistokjemi er ekskludert
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i >= 5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1. Deltakere med en personlig historie med behandlet brystkreft i tidlig stadium hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre endepunktene for sikkerhet eller effekt av studien, per etterforskers vurdering, er kvalifisert
• Deltakere med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML)
• Deltakeren har mottatt tidligere kreftbehandling som målrettede terapier eller systemisk kjemoterapi eller stråling (unntatt av palliative årsaker) i løpet av de siste 3 ukene, eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første behandlingsdag

• Deltakere med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt

  • Pasienter med hjernemetastaser kan delta forutsatt at de ikke har symptomatisk ukontrollert sykdom. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. (merk: en skanning for å bekrefte fravær av hjernemetastaser er ikke nødvendig)
  • Pasienter med ryggmargskompresjon er ikke kvalifisert med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager
  • Pasienter med karsinomatøs meningitt er ikke kvalifisert
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. ketokonazol, posakonazol) eller sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, karbamazepin og St John'A-induksapin, eller 3-moderate CYP-woregtamider). bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studieintervensjonsbehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
• Større operasjon innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen, og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)

• Pasienter som er immunkompromittert, inkludert de med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, er ikke kvalifisert for deltakelse

  • Merk: HIV-infiserte deltakere på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde i >= 6 måneder er kvalifisert for denne studien forutsatt at det er minimale interaksjoner eller overlappende toksisitet av antiretroviral terapi med studieintervensjonen deres. Se medikamentspesifikke eksklusjonskriterier for ytterligere hensyn

• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C). Se medikamentspesifikke eksklusjonskriterier for ytterligere hensyn

  • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat
  • Pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA. De med positiv HCV PCR vil bli ekskludert
• Deltakere som ikke kan svelge oralt administrert medisin og deltakere med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Deltakere med visceral krise definert som alvorlig organdysfunksjon vurdert av tegn og symptomer, laboratoriestudier og rask progresjon av sykdom
• Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling. Deltakere som trenger systemisk antibiotika for infeksjon, må ha fullført behandling før behandling igangsettes
• Deltakerne vurderte som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller enhver psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som forbyr innhenting av informert samtykke
• Hvile-elektrokardiografi (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall med Fridericias korreksjonsformel (QTcF) forlengelse av elektrolyt, 50,0 etc.), eller deltakere med medfødt lang QT-syndrom
• Deltakere med en historie med overfølsomhetsreaksjoner overfor studiemiddel, olaparib eller dets hjelpestoffer
• Deltakeren er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen

• Spermproduserende deltakere har forbud mot å donere sæd ved signering av informert samtykke gjennom:

  • 3 måneder etter siste dose med olaparib
  • 4 måneder etter siste dose med capivasertib
  • 6 måneder etter siste dose med ceralasertib
• Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
• DRUGSSPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER: Følgende kriterier krever vurdering av deltakerens kvalifisering til en eller flere av de tilgjengelige behandlingsarmene. Kvalifisering for deltakere kan vurderes på tidspunktet for første screening eller som en del av studieoppdraget til en spesifikk behandlingsarm
• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Deltakeren har tidligere mottatt immunterapi med anti-PD-L1, inkludert durvalumab anti-PD-1, anti-CTLA4 eller lignende legemidler i metastatisk setting

• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Deltakerne kan ha mottatt immunterapi tidligere i adjuvant setting, forutsatt at

  • Ingen dokumentert sykdomsprogresjon ved immunterapi
  • Behandling med immunterapi var >1 år fra påmelding til studien
• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Deltakeren har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt

• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandlingen og deltakerne må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon

  • Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt etter etterforskers skjønn

• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C , eller humant immunsviktvirus

  • Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
  • Deltakere som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)

  • De med kontrollert humant immunsviktvirus (HIV) er kvalifisert, forutsatt at:

    • Baseline CD4+ T-celletall er >= 200 celler/mm^3, og
    • HIV plasma viral belastning er < 60 kopier/ml
• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Historie med aktiv primær immunsvikt

• DURVALUMAB EKKLUSJONSKRITERIER: Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller en tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi (CT)

• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, eller polygranulomatitis, eller polygranulomatitt. Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Deltakere med vitiligo eller alopecia
  • Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Deltakere uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med studielegen
  • Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene
• DURVALUMAB EKSKLUSJONSKRITERIER: Historie med allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
• DURVALUMAB EKKLUSJONSKRITERIER: Deltakerne må ikke ha mottatt levende vaksiner innen 30 dager før første dose av