Olaparib en combinación con durvalumab, selumetinib o capivasertib o ceralasertib solos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

• TNBC metastásico, según lo definido por:

  • Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) negativos según se define como ER < 10 % y PR < 10 % por inmunohistoquímica de acuerdo con las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) para pruebas de receptores hormonales

  • HER2 no amplificado según las pautas de ASCO/CAP, definido como:

    • Puntuación IHC 0/1+
    • IHC 2+ e hibridación in situ (ISH) no amplificada con una proporción de HER2 a CEP17 < 2,0 y, si se informa, número promedio de copias del gen HER2 < 4 señales/células; o
    • ISH no amplificado con una proporción de HER2 a CEP17 <2,0 y, si se informa, número promedio de copias del gen HER2 <4 señales/células
• Los participantes con o sin TNBC mutado en BRCA de la línea germinal son elegibles para participar en el estudio
• Los participantes deben tener al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 que sea susceptible de biopsia

• Terapias previas para el cáncer de mama metastásico

  • Los pacientes de primera línea que no hayan recibido tratamiento sistémico previo para el cáncer de mama metastásico son elegibles
  • Los pacientes que han recibido =< 2 regímenes de quimioterapia anteriores para el cáncer de mama metastásico son elegibles
• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todos los tratamientos previos hasta el grado 1 o menos, excepto la alopecia que está permitida.
• Los participantes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas
• El participante debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• El participante debe dar su consentimiento para someterse a una biopsia de detección previa al tratamiento para la inscripción y los análisis de biomarcadores posteriores.
• Los participantes deben dar su consentimiento para someterse a una biopsia tumoral obligatoria en el estudio después de un tratamiento de inducción de olaparib de 2 semanas. Una segunda biopsia en el estudio en el momento de la progresión de la enfermedad es opcional, pero no obligatoria.
• Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de PARP, incluido olaparib.
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN (medido dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Los participantes deben tener una depuración de creatinina estimada en >= 51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas (medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y confirmado el día 1 antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Las participantes en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos adecuados, previa firma del consentimiento informado a través de:

  • 6 meses después de la última dosis con olaparib,
  • 3 meses después de la última dosis con durvalumab,
  • 1 semana después de la última dosis con selumetinib,
  • 1 mes después de la última dosis con capivasertib,
  • 1 mes después de la última dosis con ceralasertib.

Las participantes en edad fértil son aquellas que no han demostrado ser posmenopáusicas. La posmenopausia se define como:

• Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
• Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
• Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación

• Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

  • Los participantes productores de esperma deben usar un condón durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una pareja embarazada o con una persona en edad fértil. Las parejas de los participantes productores de esperma también deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz si están en edad fértil.
• Los participantes productores de esperma asignados para recibir capivasertib deben usar un condón durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis de capivasertib cuando tengan relaciones sexuales con una pareja embarazada o con una persona en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento contra el cáncer concurrente

  • Las personas en la fase de seguimiento de un estudio de investigación anterior pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas desde la última dosis del agente o dispositivo de investigación anterior.
  • Se permite el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal)
• Se excluyen los participantes con tumores que muestran receptor de andrógenos (AR) >= 80 % por inmunohistoquímica
• Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1. Los participantes con antecedentes personales de cáncer de mama en estadio temprano tratado cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con los criterios de valoración de seguridad o eficacia del ensayo, según la evaluación del investigador, son elegibles
• Participantes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA)
• El participante recibió terapia anticancerígena previa, como terapias dirigidas o quimioterapia sistémica o radiación (excepto por motivos paliativos) en las últimas 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del primer día de tratamiento

• Participantes con metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa

  • Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar siempre que no tengan una enfermedad sintomática no controlada. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. (nota: no se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales)
  • Los pacientes con compresión de la médula espinal no son elegibles a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
  • Los pacientes con meningitis carcinomatosa no son elegibles
• El uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A conocidos (p. ej., ketoconazol, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento de intervención del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)

• Los pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos con enfermedades relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), no son elegibles para participar.

  • Nota: Los participantes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable durante >= 6 meses son elegibles para este ensayo siempre que haya interacciones mínimas o toxicidad superpuesta de la terapia antirretroviral con la intervención del estudio. Consulte los criterios de exclusión específicos del fármaco para obtener consideraciones adicionales

• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C). Consulte los criterios de exclusión específicos del fármaco para obtener consideraciones adicionales

  • El virus de la hepatitis B activo (VHB) se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)
  • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC. Se excluirán aquellos con PCR VHC positivo
• Participantes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y participantes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Participantes con crisis visceral definida como disfunción orgánica grave evaluada por signos y síntomas, estudios de laboratorio y progresión rápida de la enfermedad
• Infección activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico. Los participantes que requieren antibióticos sistémicos para la infección deben haber completado la terapia antes de iniciar el tratamiento.
• Los participantes consideraron un riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) exploración o cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que prohíba obtener el consentimiento informado
• Electrocardiografía (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o participantes con síndrome de QT largo congénito
• Participantes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al agente del estudio, olaparib o sus excipientes
• La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

• Los participantes productores de esperma tienen prohibido donar esperma al firmar un consentimiento informado a través de:

  • 3 meses después de la última dosis con olaparib
  • 4 meses después de la última dosis con capivasertib
  • 6 meses después de la última dosis con ceralasertib
• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS: Los siguientes criterios requieren consideración para la elegibilidad del participante a uno o más de los brazos de tratamiento disponibles. La elegibilidad de los participantes se puede evaluar en el momento de la selección inicial o como parte de la asignación en el estudio a un brazo de tratamiento específico
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: el participante ha recibido inmunoterapia previa con anti-PD-L1, incluidos durvalumab anti-PD-1, anti-CTLA4 o medicamentos similares en el entorno metastásico

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Los participantes pueden haber recibido inmunoterapia previa en el entorno adyuvante, siempre que

  • Sin progresión documentada de la enfermedad con inmunoterapia
  • El tratamiento con inmunoterapia fue > 1 año desde la inscripción en el estudio
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: El participante tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los participantes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.

  • Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable según el criterio del investigador.

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Infección activa, incluida tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C , o virus de la inmunodeficiencia humana

  • Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
  • Los participantes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

  • Las personas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) controlado son elegibles, siempre que:

    • El recuento inicial de células T CD4+ es >= 200 células/mm^3, y
    • La carga viral plasmática del VIH es < 60 copias/ml
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o una corticoide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada (TC))

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Participantes con vitíligo o alopecia
  • Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DURVALUMAB: Los participantes no deben haber recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de