Olaparib in combinatie met Durvalumab, Selumetinib of Capivasertib of Ceralasertib alleen bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

• Metastatische TNBC, zoals gedefinieerd door:

  • Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) negatief zoals gedefinieerd als ER < 10% en PR < 10% door immunohistochemie volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) voor het testen van hormoonreceptoren

  • HER2 niet-versterkt volgens ASCO/CAP-richtlijnen, gedefinieerd als:

    • IHC-score 0/1+
    • IHC 2+ en in situ hybridisatie (ISH) niet-geamplificeerd met een verhouding van HER2 tot CEP17 < 2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen; of
    • ISH niet-versterkt met een verhouding van HER2 tot CEP17 <2,0, en indien gerapporteerd, gemiddeld aantal HER2-genkopieën < 4 signalen/cellen
• Deelnemers met of zonder kiembaan-BRCA-gemuteerde TNBC komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
• Deelnemers moeten ten minste één meetbare ziektelocatie hebben, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1, die vatbaar is voor biopsie

• Eerdere therapieën voor uitgezaaide borstkanker

  • Eerstelijnspatiënten die geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerde borstkanker hebben gekregen, komen in aanmerking
  • Patiënten die =< 2 eerdere chemokuren hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker komen in aanmerking
• Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen tot graad 1 of lager, behalve alopecia die is toegestaan
• Deelnemers moeten een levensverwachting >= 16 weken hebben
• Deelnemer moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 1
• De deelnemer moet toestemming geven voor het ondergaan van een screeningbiopsie voorafgaand aan de behandeling voor inschrijving en daaropvolgende biomarkeranalyses
• Deelnemers moeten toestemming geven voor het ondergaan van één verplichte tumorbiopsie tijdens het onderzoek na een inductiebehandeling van 2 weken met olaparib. Een tweede biopsie tijdens het onderzoek op het moment van ziekteprogressie is optioneel, maar niet verplicht
• Deelnemers mogen niet eerder zijn behandeld met PARP-remmers, waaronder olaparib
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze = moeten zijn < 5 x ULN (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Deelnemers moeten een geschatte creatinineklaring hebben van >= 51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op een 24-uurs urinetest (gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 28 dagen na de studiebehandeling en bevestigd op dag 1 voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd stemmen ermee in om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, na ondertekening van geïnformeerde toestemming door:

  • 6 maanden na de laatste dosis met olaparib,
  • 3 maanden na de laatste dosis durvalumab,
  • 1 week na de laatste dosis selumetinib,
  • 1 maand na de laatste dosis capivasertib,
  • 1 maand na de laatste dosis met ceralasertib.

Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen van wie niet bewezen is dat ze postmenopauzaal zijn. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

• Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
• Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
• Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
• Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie

• Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

  • Spermaproducerende deelnemers moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib bij geslachtsgemeenschap met een zwangere partner of met een persoon die zwanger kan worden. Partners van spermaproducerende deelnemers moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden
• Spermaproducerende deelnemers die zijn aangewezen om capivasertib te krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis capivasertib wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere partner of met een persoon die zwanger kan worden

Uitsluitingscriteria:

• Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker

  • Individuen in de follow-upfase van een eerder onderzoeksonderzoek mogen deelnemen zolang er 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel of apparaat
  • Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is toegestaan
• Deelnemers met tumoren die androgeenreceptor (AR)>= 80% vertonen door immunohistochemie zijn uitgesloten
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende >= 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom. Deelnemers met een persoonlijke voorgeschiedenis van behandelde borstkanker in een vroeg stadium van wie het natuurlijke voorgeschiedenis of de behandeling volgens de beoordeling van de onderzoeker niet het potentieel heeft om de eindpunten voor veiligheid of werkzaamheid van het onderzoek te verstoren, komen in aanmerking
• Deelnemers met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML)
• Deelnemer heeft voorafgaande behandeling tegen kanker gekregen, zoals gerichte therapieën, of systemische chemotherapie of bestraling (behalve om palliatieve redenen) in de afgelopen 3 weken, of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de eerste dag van de behandeling

• Deelnemers met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis

  • Patiënten met hersenmetastasen kunnen deelnemen, mits ze geen symptomatische ongecontroleerde ziekte hebben. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. (let op: een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig)
  • Patiënten met compressie van het ruggenmerg komen niet in aanmerking, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben ondergaan en er bewijs is van een klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
  • Patiënten met carcinomateuze meningitis komen niet in aanmerking
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. ketoconazol, posaconazol), of sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan de start van de studie-interventiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
• Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)

• Patiënten die immuungecompromitteerd zijn, inclusief patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte komen niet in aanmerking voor deelname

  • Opmerking: HIV-geïnfecteerde deelnemers die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting gedurende >= 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie op voorwaarde dat er minimale interacties of overlappende toxiciteit zijn van de antiretrovirale therapie met hun onderzoeksinterventie. Raadpleeg geneesmiddelspecifieke uitsluitingscriteria voor aanvullende overwegingen

• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C). Raadpleeg geneesmiddelspecifieke uitsluitingscriteria voor aanvullende overwegingen

  • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat
  • Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA. Degenen met een positieve HCV-PCR worden uitgesloten
• Deelnemers die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en deelnemers met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Deelnemers met een viscerale crisis gedefinieerd als ernstige orgaandisfunctie zoals beoordeeld aan de hand van tekenen en symptomen, laboratoriumonderzoeken en snelle progressie van de ziekte
• Actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist. Deelnemers die systemische antibiotica nodig hebben voor infectie, moeten de therapie hebben afgerond voordat de behandeling wordt gestart
• Deelnemers beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische ziekte/sociale situatie die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Elektrocardiografie (ECG) in rust die wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval volgens de correctieformule van Fridericia (QTcF) verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of deelnemers met aangeboren lang QT-syndroom
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op studiemiddel, olaparib of zijn hulpstoffen
• Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling

• Het is spermaproducerende deelnemers verboden om sperma te doneren na ondertekening van geïnformeerde toestemming door:

  • 3 maanden na de laatste dosis olaparib
  • 4 maanden na de laatste dosis capivasertib
  • 6 maanden na de laatste dosis ceralasertib
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
• GENEESMIDDELSPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA: De volgende criteria vereisen overweging of de deelnemer in aanmerking komt voor een of meer van de beschikbare behandelingsarmen. De geschiktheid van de deelnemer kan worden beoordeeld op het moment van de eerste screening of als onderdeel van de studietoewijzing aan een specifieke behandelarm
• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: Deelnemer heeft eerder immunotherapie gekregen met anti-PD-L1, waaronder durvalumab anti-PD-1, anti-CTLA4 of vergelijkbare geneesmiddelen in de gemetastaseerde setting

• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: deelnemers hebben mogelijk eerder immunotherapie gekregen in de adjuvante setting, op voorwaarde dat

  • Geen gedocumenteerde ziekteprogressie bij immunotherapie
  • De behandeling met immunotherapie duurde >1 jaar vanaf inschrijving in het onderzoek
• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: Deelnemer heeft aanwijzingen voor interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis

• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en deelnemers moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie

  • Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar naar goeddunken van de onderzoeker

• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus

  • Deelnemers met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
  • Deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen hepatitis C (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

  • Degenen met gecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking, op voorwaarde dat:

    • Baseline CD4+ T-celtelling is >= 200 cellen/mm^3, en
    • HIV plasma viral load is < 60 kopieën/ml
• DURVALUMAB UITSLUITINGSCRITERIA: Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie

• UITSLUITINGSCRITERIA DURVALUMAB Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een gelijkwaardige corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. Premedicatie computertomografie (CT) scan)

• DURVALUMAB-UITSLUITINGSCRITERIA: actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Deelnemers met vitiligo of alopecia
  • Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet
• DURVALUMAB UITSLUITINGSCRITERIA: Voorgeschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
• DURVALUMAB UITSLUITINGSCRITERIA: Deelnemers mogen geen levende vaccins hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van