Олапариб в комбинации с дурвалумабом, селуметинибом или капивасертибом или только с цераласертибом при лечении пациентов с метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Метастатический TNBC, как определено:

  • Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) отрицательный, что определяется как ER < 10% и PR < 10% с помощью иммуногистохимии в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) / Колледжа американских патологов (CAP) для тестирования гормональных рецепторов.

  • Неамплифицированный HER2 в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP, определяемый как:

    • Оценка ИГХ 0/1+
    • IHC 2+ и гибридизация in situ (ISH) без амплификации с отношением HER2 к CEP17 <2,0, и, если сообщается, среднее число копий гена HER2 <4 сигналов/клетки; или
    • Неамплифицированный ISH с отношением HER2 к CEP17 <2,0, и, если сообщается, среднее число копий гена HER2 <4 сигнала/клетки
• Участники с мутацией BRCA зародышевой линии TNBC или без нее имеют право на участие в исследовании.
• Участники должны иметь по крайней мере одно измеримое место заболевания, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1, которое поддается биопсии.

• Предыдущие методы лечения метастатического рака молочной железы

  • Пациенты на переднем крае, которые ранее не получали системную терапию метастатического рака молочной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты, получившие =< 2 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического рака молочной железы, имеют право на участие.
• Участники должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всех предшествующих процедур до степени 1 или ниже, за исключением разрешенной алопеции.
• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни> = 16 недель
• Участник должен иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Участник должен дать согласие на прохождение скрининговой биопсии перед лечением для регистрации и последующего анализа биомаркеров.
• Участники должны дать согласие на одну обязательную биопсию опухоли в ходе исследования после 2-недельного индукционного лечения олапарибом. Вторая биопсия во время исследования во время прогрессирования заболевания является факультативной, но не обязательной.
• Участники не должны ранее получать лечение ингибиторами PARP, включая олапариб.
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть = < 5 x ULN (измерено в течение 28 дней до введения исследуемого препарата)
• У участников должен быть клиренс креатинина >= 51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или на основании 24-часового анализа мочи (измеренного в течение 28 дней до введения исследуемого препарата).
• Участники с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и подтвержденный в 1-й день до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Участницы детородного возраста соглашаются использовать адекватные методы контрацепции при подписании информированного согласия посредством:

  • 6 месяцев после последней дозы олапариба,
  • через 3 месяца после последней дозы дурвалумаба,
  • через 1 неделю после последней дозы селуметиниба,
  • через 1 месяц после последней дозы капивасертиба,
  • через 1 месяц после последней дозы цераласертиба.

Участниками детородного потенциала являются те, у кого не доказана постменопауза. Постменопауза определяется как:

• Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
• Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
• Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
• Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации

• Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

  • Участники, производящие сперму, должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы олапариба при половых сношениях с беременным партнером или с человеком, способным к деторождению. Партнеры участников, производящих сперму, также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции, если они обладают детородным потенциалом.
• Сперматозоиды, назначенные для получения капивасертиба, должны использовать презерватив во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы капивасертиба при половых сношениях с беременным партнером или с лицом, способным к деторождению.

Критерий исключения:

• Любое одновременное противораковое лечение

  • Лица, находящиеся на последующем этапе предыдущего исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента или устройства.
  • Разрешено одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Исключаются участники с опухолями, показывающими рецептор андрогена (AR) >= 80% по данным иммуногистохимии.
• Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение >= 5 лет, кроме: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадия 1, карцинома эндометрия 1 степени. Участники с личным анамнезом леченного рака молочной железы на ранней стадии, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на конечные точки безопасности или эффективности исследования, по оценке исследователя, имеют право
• Участники с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
• Участник ранее получал противораковую терапию, такую ​​как таргетная терапия, системная химиотерапия или лучевая терапия (за исключением паллиативных целей) в течение последних 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первого дня лечения.

• Участники с известными метастазами в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом

  • Пациенты с метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что у них нет симптоматического неконтролируемого заболевания. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. (примечание: сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется)
  • Пациенты со сдавлением спинного мозга не подходят, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
  • Пациенты с карциноматозным менингитом не подходят.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазол, позаконазол) или сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой продырявленный) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом лечения в рамках исследуемого вмешательства составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)

• Пациенты с ослабленным иммунитетом, в том числе с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), не имеют права на участие.

  • Примечание. ВИЧ-инфицированные участники, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение >= 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании при условии, что существует минимальное взаимодействие или перекрытие токсичности антиретровирусной терапии с их исследуемым вмешательством. Дополнительные соображения см. в критериях исключения для конкретных препаратов.

• Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С). Дополнительные соображения см. в критериях исключения для конкретных препаратов.

  • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg).
  • Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС. Лица с положительным результатом ПЦР на ВГС будут исключены
• Участники, которые не могут проглотить лекарство, вводимое перорально, и участники с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Участники с висцеральным кризисом, определяемым как тяжелая органная дисфункция, оцениваемая по признакам и симптомам, лабораторным исследованиям и быстрому прогрессированию заболевания.
• Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии. Участники, нуждающиеся в системных антибиотиках для лечения инфекции, должны пройти терапию до начала лечения.
• Участники сочли низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое заболевание/социальная ситуация, препятствующая получению информированного согласия
• Электрокардиография в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, скорректированный интервал QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF), удлинение > 500 мс, электролитные нарушения, и т. д.), или участники с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• Участники с историей реакций гиперчувствительности на исследуемый агент, олапариб или его вспомогательные вещества
• Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.

• Участникам, производящим сперму, запрещается сдавать сперму после подписания информированного согласия посредством:

  • 3 месяца после последней дозы олапариба
  • 4 месяца после последней дозы капивасертиба
  • 6 месяцев после последней дозы цераласертиба
• Участие в планировании и/или проведении исследования
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: Следующие критерии требуют рассмотрения для участия участников в одной или нескольких доступных группах лечения. Приемлемость участников может быть оценена во время первоначального скрининга или как часть назначения в ходе исследования в конкретную группу лечения.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Участник ранее получал иммунотерапию анти-PD-L1, включая дурвалумаб анти-PD-1, анти-CTLA4 или аналогичные препараты при метастазировании.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: участники могли получать предшествующую иммунотерапию в адъювантных условиях при условии, что

  • Отсутствие документально подтвержденного прогрессирования заболевания на фоне иммунотерапии
  • Лечение иммунотерапией длилось более 1 года с момента включения в исследование.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: У участника есть признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и участники должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.

  • Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима по усмотрению исследователя.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С. или вирус иммунодефицита человека

  • Участники с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  • Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.

  • Лица с контролируемым вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие при условии, что:

    • Исходное количество CD4+ Т-клеток >= 200 клеток/мм^3, и
    • Вирусная нагрузка плазмы ВИЧ < 60 копий/мл
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Активный первичный иммунодефицит в анамнезе.

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизона, или эквивалент кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация)

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Участники с витилиго или алопецией
  • Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови в анамнезе.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДУРВАЛУМАБА: Участники не должны получать живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы вакцины.