Olaparib i kombination med enten Durvalumab, Selumetinib eller Capivasertib eller Ceralasertib alene til behandling af patienter med metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Metastatisk TNBC, som defineret af:

  • Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) negativ som defineret som ER < 10 % og PR < 10 % ved immunhistokemi i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) retningslinjer for hormonreceptortestning

  • HER2 ikke-amplificeret i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer, defineret som:

    • IHC score 0/1+
    • IHC 2+ og in situ hybridisering (ISH) ikke-amplificeret med et forhold på HER2 til CEP17 < 2,0, og hvis rapporteret, gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celler; eller
    • ISH ikke-amplificeret med et forhold på HER2 til CEP17 <2,0, og hvis rapporteret, gennemsnitligt HER2-genkopiantal < 4 signaler/celler
• Deltagere med eller uden germline BRCA muteret TNBC er berettiget til at deltage i undersøgelsen
• Deltagerne skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1, der er modtagelig for biopsi

• Tidligere behandlinger for metastatisk brystkræft

  • Frontline-patienter, der ikke tidligere har modtaget systemisk behandling for metastatisk brystkræft, er kvalificerede
  • Patienter, der har modtaget =< 2 tidligere kemoterapiregimer for metastatisk brystkræft, er kvalificerede
• Deltagerne skal være helt restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til grad 1 eller derunder, undtagen alopeci, som er tilladt
• Deltagerne skal have en forventet levetid >= 16 uger
• Deltageren skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Deltageren skal give samtykke til at gennemgå en screeningsbiopsi før behandling for tilmelding og efterfølgende biomarkøranalyser
• Deltagerne skal give samtykke til at gennemgå en obligatorisk on-studie tumorbiopsi efter en 2-ugers induktionsbehandling af olaparib. En anden undersøgelsesbiopsi på tidspunktet for sygdomsprogression er valgfri, men ikke obligatorisk
• Deltagerne må ikke have modtaget tidligere behandling med PARP-hæmmere, herunder olaparib
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være = < 5 x ULN (målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Deltagerne skal have kreatininclearance estimeret til >= 51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest (målt inden for 28 dage før indgivelse af undersøgelsesbehandling)
• Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet på dag 1 før de får den første dosis undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Deltagere i den fødedygtige alder accepterer at bruge passende præventionsmetoder, når de underskriver informeret samtykke gennem:

  • 6 måneder efter sidste dosis med olaparib,
  • 3 måneder efter sidste dosis med durvalumab,
  • 1 uge efter den sidste dosis med selumetinib,
  • 1 måned efter den sidste dosis med capivasertib,
  • 1 måned efter sidste dosis med ceralasertib.

Deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke er bevist postmenopausale. Postmenopausal er defineret som:

• Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
• Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
• Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
• Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation

• Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

  • Sædproducerende deltagere skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid partner eller med en person i den fødedygtige alder. Partnere til sædproducerende deltagere bør også bruge en yderst effektiv form for prævention, hvis de er i den fødedygtige alder
• Sædproducerende deltagere, der skal modtage capivasertib, skal bruge kondom under behandlingen og i 4 måneder efter den sidste dosis capivasertib, når de har samleje med en gravid partner eller med en person i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver samtidig kræftbehandling

  • Personer i opfølgningsfasen af ​​en tidligere undersøgelse kan deltage, så længe der er gået 4 uger siden sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel eller udstyr
  • Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er tilladt
• Deltagere med tumorer, der viser androgenreceptor (AR) >= 80 % ved immunhistokemi, er udelukket
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1. Deltagere med en personlig historie med behandlet brystkræft i tidligt stadie, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med forsøgets sikkerhed eller effektivitets endepunkter, pr. investigators vurdering, er kvalificerede
• Deltagere med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML)
• Deltageren har modtaget tidligere kræftbehandling såsom målrettede terapier eller systemisk kemoterapi eller stråling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for de sidste 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første behandlingsdag

• Deltagere med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis

  • Patienter med hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de ikke har symptomatisk ukontrolleret sygdom. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. (bemærk: en scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet)
  • Patienter med rygmarvskompression er ikke kvalificerede, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
  • Patienter med karcinomatøs meningitis er ikke kvalificerede
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. ketoconazol, posaconazol) eller stærke CYP3A-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamamazepin og St John'A-inducer-worezepin, eller 3-moderate CYP-inducer, CYP. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesinterventionsbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)

• Patienter, der er immunkompromitterede, herunder patienter med human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom, er ikke berettiget til deltagelse

  • Bemærk: HIV-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning i >= 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg, forudsat at der er minimale interaktioner eller overlappende toksicitet af den antiretrovirale terapi med deres undersøgelsesintervention. Se lægemiddelspecifikke eksklusionskriterier for yderligere overvejelser

• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C). Se lægemiddelspecifikke eksklusionskriterier for yderligere overvejelser

  • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat
  • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA. De med en positiv HCV PCR vil blive udelukket
• Deltagere, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin og deltagere med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Deltagere med visceral krise defineret som alvorlig organdysfunktion vurderet ud fra tegn og symptomer, laboratorieundersøgelser og hurtig udvikling af sygdommen
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling. Deltagere, der har behov for systemisk antibiotika for infektion, skal have afsluttet behandlingen, før behandlingen påbegyndes
• Deltagerne betragtede som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk sygdom/social situation, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Hvile-elektrokardiografi (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval ved Fridericias korrektionsformel (QTcF) forlængelse af elektrolyt, 500 m osv.), eller deltagere med medfødt langt QT-syndrom
• Deltagere med en historie med overfølsomhedsreaktioner over for undersøgelsesmidlet, olaparib eller dets hjælpestoffer
• Deltageren er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen

• Sædproducerende deltagere er forbudt at donere sæd ved underskrivelse af informeret samtykke gennem:

  • 3 måneder efter sidste dosis med olaparib
  • 4 måneder efter sidste dosis med capivasertib
  • 6 måneder efter sidste dosis med ceralasertib
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav
• LÆGEMIDDELSPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER: Følgende kriterier kræver, at deltagerne er berettiget til en eller flere af de tilgængelige behandlingsarme. Deltagerens berettigelse kan vurderes på tidspunktet for den indledende screening eller som en del af studieopgaven til en specifik behandlingsarm
• DURVALUMAB EKSKLUSIONSKRITERIER: Deltageren har tidligere modtaget immunterapi med anti-PD-L1, inklusive durvalumab anti-PD-1, anti-CTLA4 eller lignende lægemidler i metastaserende omgivelser

• DURVALUMAB EKSKLUSIONSKRITERIER: Deltagerne kan have modtaget tidligere immunterapi i adjuverende omgivelser, forudsat

  • Ingen dokumenteret sygdomsprogression ved immunterapi
  • Behandling med immunterapi var >1 år fra optagelse i studiet
• DURVALUMAB EKKLUSIONSKRITERIER: Deltageren har tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis

• DURVALUMAB EKSKLUSIONSKRITERIER: Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og deltagerne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation

  • Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel efter investigators skøn

• DURVALUMAB EKKLUSIONSKRITERIER: Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus

  • Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
  • Deltagere, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

  • Personer med kontrolleret human immundefektvirus (HIV) er kvalificerede, forudsat at:

    • Baseline CD4+ T-celleantal er >= 200 celler/mm^3, og
    • HIV plasma viral load er < 60 kopier/ml
• DURVALUMAB EKSKLUSIONSKRITERIER: Anamnese med aktiv primær immundefekt

• DURVALUMAB EKKLUSIONSKRITERIER: Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller en tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi (CT) scanning præmedicinering)

• DURVALUMAB EKSKLUSIONSKRITERIER: Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, eller polygranulomatitis syndrom, eller Wegeneromatitis. Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Deltagere med vitiligo eller alopeci
  • Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
  • Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• DURVALUMAB EKKLUSIONSKRITERIER: Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
• DURVALUMAB EKKLUSIONSKRITERIER: Deltagerne må ikke have modtaget levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af