Olaparib in Kombination mit entweder Durvalumab, Selumetinib oder Capivasertib oder Ceralasertib allein bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

• Metastasierendes TNBC, wie definiert durch:

  • Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) negativ, definiert als ER < 10 % und PR < 10 % durch Immunhistochemie gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) für Hormonrezeptortests

  • HER2 nicht amplifiziert gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien, definiert als:

    • IHC-Score 0/1+
    • IHC 2+ und In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0, und falls berichtet, durchschnittliche Kopienzahl des HER2-Gens < 4 Signale/Zellen; oder
    • ISH nicht amplifiziert mit einem Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 und, falls berichtet, durchschnittlicher HER2-Genkopienzahl < 4 Signale/Zellen
• Teilnehmer mit oder ohne Keimbahn-BRCA-mutiertem TNBC sind für die Studienteilnahme geeignet
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß Definition in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 haben, die für eine Biopsie zugänglich ist

• Frühere Therapien bei metastasiertem Brustkrebs

  • Erstlinienpatientinnen, die keine vorherige systemische Therapie gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben, sind geeignet
  • Patientinnen, die =< 2 vorherige Chemotherapieschemata für metastasierten Brustkrebs erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
• Die Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Behandlungen bis Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, die zulässig ist
• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung >= 16 Wochen haben
• Der Teilnehmer muss den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 haben
• Der Teilnehmer muss zustimmen, sich vor der Behandlung einer Screening-Biopsie für die Aufnahme und anschließende Biomarker-Analysen zu unterziehen
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, sich nach einer 2-wöchigen Induktionsbehandlung mit Olaparib einer obligatorischen Tumorbiopsie während der Studie zu unterziehen. Eine zweite Biopsie während der Studie zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression ist optional, aber nicht obligatorisch
• Die Teilnehmer dürfen zuvor keine Behandlung mit PARP-Hemmern, einschließlich Olaparib, erhalten haben
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie = sein < 5 x ULN (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung)
• Die Teilnehmer müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest haben (gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung).
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und am Tag 1 bestätigt werden, bevor sie die erste Dosis der Studienmedikation erhalten. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter stimmen zu, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie ihre Einverständniserklärung unterzeichnen durch:

  • 6 Monate nach der letzten Dosis mit Olaparib,
  • 3 Monate nach der letzten Dosis mit Durvalumab,
  • 1 Woche nach der letzten Dosis mit Selumetinib,
  • 1 Monat nach der letzten Dosis mit Capivasertib,
  • 1 Monat nach der letzten Dosis mit Ceralasertib.

Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht nachweislich postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als:

• Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
• Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
• Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation

• Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

  • Spermaproduzierende Teilnehmer müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Partnerin oder einer Person im gebärfähigen Alter haben. Partner von Samen produzierenden Teilnehmern sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind
• Spermaproduzierende Teilnehmer, die Capivasertib erhalten sollen, müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Capivasertib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Partnerin oder einer Person im gebärfähigen Alter haben

Ausschlusskriterien:

• Jede gleichzeitige Krebsbehandlung

  • Personen in der Nachbeobachtungsphase einer früheren Prüfstudie können teilnehmen, solange seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats oder -geräts 4 Wochen vergangen sind
  • Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist erlaubt
• Teilnehmer mit Tumoren, die laut Immunhistochemie einen Androgenrezeptor (AR) >= 80 % aufweisen, sind ausgeschlossen
• Andere maligne Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für >= 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom. Teilnehmende mit einer persönlichen Vorgeschichte von behandeltem Brustkrebs im Frühstadium, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte der Studie zu beeinträchtigen, sind gemäß der Beurteilung des Prüfarztes berechtigt
• Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten
• Der Teilnehmer erhielt innerhalb der letzten 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor dem ersten Behandlungstag eine vorherige Krebstherapie wie zielgerichtete Therapien oder systemische Chemotherapie oder Bestrahlung (außer aus palliativen Gründen).

• Teilnehmer mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis

  • Patienten mit Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie keine symptomatische unkontrollierte Erkrankung haben. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. (Hinweis: Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich)
  • Patienten mit Rückenmarkskompression sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und der Nachweis einer klinisch stabilen Erkrankung für 28 Tage vorliegt
  • Patienten mit karzinomatöser Meningitis sind nicht förderfähig
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Posaconazol) oder starker CYP3A-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderater CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studieninterventionsbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben
• Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)

• Patienten mit geschwächtem Immunsystem, einschließlich solcher mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), sind von der Teilnahme ausgeschlossen

  • Hinweis: HIV-infizierte Teilnehmer unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast für >= 6 Monate sind für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, es gibt minimale Wechselwirkungen oder überlappende Toxizität der antiretroviralen Therapie mit ihrer Studienintervention. Weitere Überlegungen finden Sie in den arzneimittelspezifischen Ausschlusskriterien

• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C). Weitere Überlegungen finden Sie in den arzneimittelspezifischen Ausschlusskriterien

  • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert
  • Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist. Diejenigen mit einer positiven HCV-PCR werden ausgeschlossen
• Teilnehmer, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können, und Teilnehmer mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen
• Teilnehmer mit viszeraler Krise, definiert als schwere Organdysfunktion, beurteilt anhand von Anzeichen und Symptomen, Laborstudien und schnellem Fortschreiten der Krankheit
• Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert. Teilnehmer, die systemische Antibiotika gegen Infektionen benötigen, müssen die Therapie abgeschlossen haben, bevor die Behandlung begonnen wird
• Die Teilnehmer betrachteten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Krankheit/soziale Situation, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbietet
• Ruhe-Elektrokardiographie (EKG), die auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Korrekturformel (QTcF) Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen, etc.) oder Teilnehmer mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Studienmittel, Olaparib oder seine Hilfsstoffe
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

• Spermaproduzierenden Teilnehmern ist es untersagt, Sperma zu spenden, nachdem sie eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben durch:

  • 3 Monate nach der letzten Dosis mit Olaparib
  • 4 Monate nach der letzten Dosis mit Capivasertib
  • 6 Monate nach der letzten Ceralasertib-Dosis
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
• ARZNEIMITTELSPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN: Die folgenden Kriterien erfordern eine Berücksichtigung hinsichtlich der Eignung eines Teilnehmers für einen oder mehrere der verfügbaren Behandlungsarme. Die Eignung der Teilnehmer kann zum Zeitpunkt des ersten Screenings oder als Teil der Zuweisung zu einem bestimmten Behandlungsarm während der Studie bewertet werden
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Der Teilnehmer hat eine vorherige Immuntherapie mit Anti-PD-L1 erhalten, einschließlich Durvalumab Anti-PD-1, Anti-CTLA4 oder ähnlichen Medikamenten im metastasierten Umfeld

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Die Teilnehmer haben möglicherweise eine vorherige Immuntherapie im adjuvanten Setting erhalten, sofern dies der Fall ist

  • Keine dokumentierte Krankheitsprogression unter Immuntherapie
  • Die Behandlung mit Immuntherapie dauerte > 1 Jahr nach Aufnahme in die Studie
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Der Teilnehmer hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive nicht-infektiöse Pneumonitis

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Teilnehmer müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben

  • Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen zu palliativen Zwecken ist nach Ermessen des Prüfarztes akzeptabel

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder menschliches Immunschwächevirus

  • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg).
  • Teilnehmer, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

  • Personen mit kontrolliertem humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind förderfähig, sofern:

    • Ausgangswert der CD4+ T-Zellzahl ist >= 200 Zellen/mm^3, und
    • Die Viruslast im HIV-Plasma beträgt < 60 Kopien/ml
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Aktiver primärer Immundefekt in der Anamnese

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder an gleichwertiges Kortikosteroid. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation)

• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
  • Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation
• AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DURVALUMAB: Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis keine Lebendimpfstoffe erhalten haben