Olaparib in combinazione con Durvalumab, Selumetinib o Capivasertib o Ceralasertib da solo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• TNBC metastatico, come definito da:

  • Recettore degli estrogeni (ER) e recettore del progesterone (PR) negativo come definito come ER <10% e PR <10% mediante immunoistochimica secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) per i test sui recettori ormonali

  • HER2 non amplificato secondo le linee guida ASCO/CAP, definito come:

    • Punteggio IHC 0/1+
    • IHC 2+ e ibridazione in situ (ISH) non amplificata con un rapporto tra HER2 e CEP17 < 2,0 e, se riportato, numero medio di copie del gene HER2 < 4 segnali/cellule; O
    • ISH non amplificato con un rapporto tra HER2 e CEP17 <2,0 e, se riportato, numero medio di copie del gene HER2 <4 segnali/cellule
• I partecipanti con o senza TNBC mutato BRCA della linea germinale sono idonei per la partecipazione allo studio
• I partecipanti devono avere almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 che sia suscettibile di biopsia

• Terapie precedenti per carcinoma mammario metastatico

  • Sono ammissibili i pazienti in prima linea che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per carcinoma mammario metastatico
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto =< 2 precedenti regimi chemioterapici per carcinoma mammario metastatico
• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutti i trattamenti precedenti fino al grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia che è consentita
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita >= 16 settimane
• Il partecipante deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1
• Il partecipante deve acconsentire a sottoporsi a una biopsia di screening pre-trattamento per l'arruolamento e le successive analisi dei biomarcatori
• I partecipanti devono acconsentire a sottoporsi a una biopsia tumorale obbligatoria durante lo studio dopo un trattamento di induzione di 2 settimane con olaparib. Una seconda biopsia durante lo studio al momento della progressione della malattia è facoltativa, ma non obbligatoria
• I partecipanti non devono aver ricevuto un precedente trattamento con inibitori di PARP, incluso olaparib
• Emoglobina >= 10,0 g/dL (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 x ULN (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I partecipanti devono avere una clearance della creatinina stimata di>= 51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato il giorno 1 prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• I partecipanti in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, previa firma del consenso informato attraverso:

  • 6 mesi dopo l'ultima dose con olaparib,
  • 3 mesi dopo l'ultima dose con durvalumab,
  • 1 settimana dopo l'ultima dose con selumetinib,
  • 1 mese dopo l'ultima dose con capivasertib,
  • 1 mese dopo l'ultima dose con ceralasertib.

I partecipanti in età fertile sono quelli che non hanno dimostrato di essere in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:

• Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
• Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
• Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
• Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione

• Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

  • I partecipanti che producono sperma devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una partner incinta o con un individuo in età fertile. Anche i partner dei partecipanti produttori di sperma dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile
• I partecipanti alla produzione di sperma assegnati a ricevere capivasertib devono usare un preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose di capivasertib quando hanno rapporti sessuali con una partner incinta o con un individuo in età fertile

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante

  • Gli individui nella fase di follow-up di uno studio sperimentale precedente possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente o dispositivo sperimentale
  • È consentito l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva)
• Sono esclusi i partecipanti con tumori che mostrano il recettore degli androgeni (AR) >= 80% mediante immunoistochimica
• Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1. Sono ammissibili i partecipanti con una storia personale di carcinoma mammario in fase iniziale trattato la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con gli endpoint di sicurezza o efficacia dello studio, secondo la valutazione dello sperimentatore
• Partecipanti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML)
• - Il partecipante ha ricevuto una precedente terapia antitumorale come terapie mirate, o chemioterapia sistemica o radiazioni (tranne che per motivi palliativi) nelle ultime 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del primo giorno di trattamento

• - Partecipanti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa

  • I pazienti con metastasi cerebrali possono partecipare a condizione che non abbiano una malattia sintomatica incontrollata. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. (nota: non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali)
  • I pazienti con compressione del midollo spinale non sono ammissibili a meno che non si consideri di aver ricevuto un trattamento definitivo per questo e l'evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
  • I pazienti con meningite carcinomatosa non sono ammissibili
• Uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento di intervento dello studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)

• I pazienti immunocompromessi, compresi quelli con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) non possono partecipare

  • Nota: i partecipanti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile per>= 6 mesi sono idonei per questo studio a condizione che vi siano interazioni minime o tossicità sovrapposta della terapia antiretrovirale con il loro intervento di studio. Fare riferimento ai criteri di esclusione specifici del farmaco per ulteriori considerazioni

• Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C). Fare riferimento ai criteri di esclusione specifici del farmaco per ulteriori considerazioni

  • Il virus dell'epatite B attivo (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)
  • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV. Saranno esclusi quelli con una PCR HCV positiva
• - Partecipanti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e partecipanti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Partecipanti con crisi viscerale definita come grave disfunzione d'organo valutata da segni e sintomi, studi di laboratorio e rapida progressione della malattia
• Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica. I partecipanti che richiedono antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia prima dell'inizio del trattamento
• I partecipanti hanno considerato uno scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi malattia psichiatrica/situazione sociale che proibisca di ottenere il consenso informato
• Elettrocardiografia a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto con il prolungamento della formula di correzione di Fridericia (QTcF) > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o partecipanti con sindrome congenita del QT lungo
• - Partecipanti con una storia di reazioni di ipersensibilità all'agente in studio, olaparib o ai suoi eccipienti
• - Il partecipante è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

• Ai partecipanti produttori di sperma è vietato donare sperma dopo aver firmato il consenso informato attraverso:

  • 3 mesi dopo l'ultima dose con olaparib
  • 4 mesi dopo l'ultima dose con capivasertib
  • 6 mesi dopo l'ultima dose con ceralasertib
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
• CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI DEL FARMACO: I seguenti criteri richiedono di prendere in considerazione l'idoneità dei partecipanti a uno o più dei bracci di trattamento disponibili. L'idoneità dei partecipanti può essere valutata al momento dello screening iniziale o come parte dell'assegnazione in studio a un braccio di trattamento specifico
• CRITERI DI ESCLUSIONE DI DURVALUMAB: Il partecipante ha ricevuto una precedente immunoterapia con anti-PD-L1, inclusi durvalumab anti-PD-1, anti-CTLA4 o farmaci simili nel contesto metastatico

• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: I partecipanti possono aver ricevuto una precedente immunoterapia nel contesto adiuvante, a condizione

  • Nessuna progressione della malattia documentata con l'immunoterapia
  • Il trattamento con immunoterapia era > 1 anno dall'arruolamento nello studio
• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: Il partecipante ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva attiva

• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i partecipanti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante

  • Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile a discrezione dello sperimentatore

• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C , o virus dell'immunodeficienza umana

  • I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei.
  • I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

  • Quelli con virus dell'immunodeficienza umana controllata (HIV) sono ammissibili, a condizione che:

    • La conta basale delle cellule T CD4+ è >= 200 cellule/mm^3 e
    • La carica virale plasmatica dell'HIV è < 60 copie/ml
• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva

• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata (TC))

• CRITERI DI ESCLUSIONE DI DURVALUMAB: malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. Morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Partecipanti con vitiligine o alopecia
  • - Partecipanti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta
• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: storia di trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
• CRITERI DI ESCLUSIONE DURVALUMAB: i partecipanti non devono aver ricevuto vaccini vivi nei 30 giorni precedenti la prima dose di