Olaparib w skojarzeniu z durwalumabem, selumetynibem, kapivasertibem lub samym ceralasertibem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Przerzutowy TNBC, zdefiniowany przez:

  • Receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PR) ujemny, zdefiniowany jako ER < 10% i PR < 10% metodą immunohistochemiczną, zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) dotyczącymi testowania receptorów hormonalnych

  • HER2 bez amplifikacji zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP, zdefiniowany jako:

    • Wynik IHC 0/1+
    • IHC 2+ i hybrydyzacja in situ (ISH) bez amplifikacji ze stosunkiem HER2 do CEP17 < 2,0 i jeśli podano, średnia liczba kopii genu HER2 < 4 sygnały/komórki; Lub
    • ISH bez amplifikacji ze stosunkiem HER2 do CEP17 <2,0 i jeśli podano, średnia liczba kopii genu HER2 < 4 sygnały/komórki
• Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z TNBC z mutacją germinalną BRCA lub bez
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1, które można poddać biopsji

• Wcześniejsze terapie raka piersi z przerzutami

  • Kwalifikują się pacjenci pierwszej linii, którzy nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu przerzutowego raka piersi
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej =< 2 schematy chemioterapii z powodu raka piersi z przerzutami
• Uczestnicy muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych zabiegów do stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem łysienia, które jest dozwolone
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia >= 16 tygodni
• Uczestnik musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na poddanie się biopsji przesiewowej przed rozpoczęciem leczenia w celu rejestracji i późniejszych analiz biomarkerów
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się jednej obowiązkowej biopsji guza w ramach badania po 2-tygodniowym leczeniu indukcyjnym olaparybem. Druga biopsja podczas badania w czasie progresji choroby jest opcjonalna, ale nie obowiązkowa
• Uczestnicy nie mogą być wcześniej leczeni inhibitorami PARP, w tym olaparybem
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl (zmierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być = < 5 x GGN (mierzone w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Uczestnicy muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na >= 51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu (mierzonego w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku)
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od podania badanego leku i potwierdzony w dniu 1 przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Uczestnicy w wieku rozrodczym wyrażają zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji po podpisaniu świadomej zgody poprzez:

  • 6 miesięcy po ostatniej dawce olaparybu,
  • 3 miesiące po ostatniej dawce durwalumabu,
  • 1 tydzień po ostatniej dawce selumetynibu,
  • 1 miesiąc po ostatniej dawce kapivasertib,
  • 1 miesiąc po ostatniej dawce ceralasertib.

Uczestnicy mogący zajść w ciążę to ci, u których nie udowodniono, że są po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

• Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
• Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
• Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
• Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki

• Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

  • Uczestnicy produkujący nasienie muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku stosunku płciowego z partnerką w ciąży lub z osobą mogącą zajść w ciążę. Partnerzy uczestników produkujących nasienie również powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, jeśli są w wieku rozrodczym
• Uczestnicy produkujący nasienie wyznaczeni do przyjmowania kapivasertib muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kapivasertib podczas stosunku płciowego z partnerką w ciąży lub z osobą mogącą zajść w ciążę

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe

  • Osoby w fazie kontrolnej wcześniejszego badania badawczego mogą brać udział, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka lub wyrobu
  • Dozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Uczestnicy z guzami wykazującymi receptor androgenowy (AR) >= 80% metodą immunohistochemiczną są wykluczeni
• Inne nowotwory złośliwe, o ile nie są leczone wyleczalnie i bez objawów choroby przez >= 5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Uczestniczki z osobistą historią leczonego raka piersi we wczesnym stadium, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności badania, według oceny badacza, kwalifikują się
• Uczestnicy z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML)
• Uczestnik otrzymał wcześniej terapię przeciwnowotworową, taką jak terapie celowane, systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu ostatnich 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszym dniem leczenia

• Uczestnicy ze znanymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowych

  • Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że nie mają objawowej niekontrolowanej choroby. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. (uwaga: skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany)
  • Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego nie kwalifikują się, chyba że zostali uznani za poddanych ostatecznemu leczeniu z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
  • Pacjenci z rakowym zapaleniem opon mózgowych nie kwalifikują się
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, pozakonazol) lub silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia interwencyjnego w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)

• Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), nie kwalifikują się do udziału

  • Uwaga: Uczestnicy zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym miano wirusa przez >= 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania pod warunkiem, że występują minimalne interakcje lub nakładająca się toksyczność terapii przeciwretrowirusowej z ich interwencją badawczą. Dodatkowe uwagi można znaleźć w kryteriach wykluczenia dla danego leku

• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C). Dodatkowe uwagi można znaleźć w kryteriach wykluczenia dla danego leku

  • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)
  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV. Osoby z pozytywnym wynikiem HCV PCR zostaną wykluczone
• Uczestnicy niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz uczestnicy z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Uczestnicy z kryzysem trzewnym zdefiniowanym jako ciężka dysfunkcja narządu oceniana na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych, badań laboratoryjnych i szybkiego postępu choroby
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii. Uczestnicy wymagający ogólnoustrojowych antybiotyków z powodu infekcji muszą ukończyć terapię przed rozpoczęciem leczenia
• Uczestnicy uważali, że ryzyko medyczne jest niewielkie ze względu na poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakakolwiek choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody
• Spoczynkowy zapis elektrokardiograficzny (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT skorygowane według wzoru Fridericii (QTcF) > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe, itp.) lub uczestników z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Uczestnicy z historią reakcji nadwrażliwości na badany środek, olaparyb lub jego substancje pomocnicze
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego

• Uczestnikom produkującym nasienie zabrania się oddawania nasienia po podpisaniu świadomej zgody poprzez:

  • 3 miesiące po ostatniej dawce olaparybu
  • 4 miesiące po ostatniej dawce kapivasertib
  • 6 miesięcy po ostatniej dawce ceralasertib
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
• SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA LEKÓW: Następujące kryteria wymagają rozważenia kwalifikacji uczestnika do jednej lub więcej dostępnych grup terapeutycznych. Kwalifikacja uczestnika może zostać oceniona w czasie wstępnego badania przesiewowego lub w ramach przydziału w ramach badania do określonej grupy terapeutycznej
• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Uczestnik otrzymał wcześniej immunoterapię anty-PD-L1, w tym durwalumabem anty-PD-1, anty-CTLA4 lub podobnymi lekami w leczeniu przerzutów

• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Uczestnicy mogli otrzymać wcześniej immunoterapię w ramach leczenia uzupełniającego, pod warunkiem, że

  • Brak udokumentowanej progresji choroby po immunoterapii
  • Leczenie immunoterapią trwało >1 rok od włączenia do badania
• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: U uczestnika występują dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne niezakaźne zapalenie płuc

• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego

  • Uwaga: Miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalna według uznania badacza

• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: czynne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności

  • Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg).
  • Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

  • Osoby z kontrolowanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, pod warunkiem że:

    • Wyjściowa liczba limfocytów T CD4+ wynosi >= 200 komórek/mm^3, oraz
    • Miano wirusa HIV w osoczu wynosi < 60 kopii/ml
• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

• KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE DURVALUMAB: Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych, które nie mogą przekraczać 10 mg/dobę prednizonu, lub równoważny kortykosteroid. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej (CT))

• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Uczestnicy z bielactwem lub łysieniem
  • Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni na hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Uczestnicy bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą
• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej
• KRYTERIA WYKLUCZENIA DURVALUMAB: Uczestnicy nie mogli otrzymać żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki