Olaparib en association avec le durvalumab, le sélumétinib, le capivasertib ou le céralasertib seul dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• TNBC métastatique, tel que défini par :

  • Récepteur des œstrogènes (ER) et récepteur de la progestérone (PR) négatif tel que défini comme ER < 10 % et PR < 10 % par immunohistochimie selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pour le test des récepteurs hormonaux

  • HER2 non amplifié selon les directives ASCO/CAP, défini comme :

    • Note IHC 0/1+
    • IHC 2+ et hybridation in situ (ISH) non amplifiée avec un rapport de HER2 à CEP17 < 2,0, et si rapporté, nombre moyen de copies du gène HER2 < 4 signaux/cellules ; ou
    • ISH non amplifié avec un rapport de HER2 à CEP17 < 2,0, et si signalé, nombre moyen de copies du gène HER2 < 4 signaux/cellules
• Les participants avec ou sans TNBC muté par BRCA germinal sont éligibles pour participer à l'étude
• Les participants doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 qui se prêtent à la biopsie

• Traitements antérieurs du cancer du sein métastatique

  • Les patientes de première ligne qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur pour le cancer du sein métastatique sont éligibles
  • Les patients qui ont reçu =< 2 régimes de chimiothérapie antérieurs pour le cancer du sein métastatique sont éligibles
• Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs jusqu'au grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie qui est autorisée
• Les participants doivent avoir une espérance de vie >= 16 semaines
• Le participant doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Le participant doit consentir à subir une biopsie de dépistage avant le traitement pour l'inscription et les analyses de biomarqueurs ultérieures
• Les participants doivent consentir à subir une biopsie tumorale obligatoire dans le cadre de l'étude après un traitement d'induction de 2 semaines par l'olaparib. Une deuxième biopsie pendant l'étude au moment de la progression de la maladie est facultative, mais pas obligatoire
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec des inhibiteurs de PARP, y compris l'olaparib
• Hémoglobine > = 10,0 g/dL (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L (mesuré dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être = < 5 x LSN (mesuré dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Les participants doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à >= 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures (mesuré dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude)
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement de l'étude et confirmé le jour 1 avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

• Les participants en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes de contraception adéquates, après avoir signé un consentement éclairé par :

  • 6 mois après la dernière dose d'olaparib,
  • 3 mois après la dernière dose de durvalumab,
  • 1 semaine après la dernière dose de sélumétinib,
  • 1 mois après la dernière dose de capivasertib,
  • 1 mois après la dernière dose de céralasertib.

Les participantes en âge de procréer sont celles qui ne sont pas ménopausées. La post-ménopause est définie comme :

• Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
• Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
• Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
• Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles

• Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

  • Les participants producteurs de sperme doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors de rapports sexuels avec une partenaire enceinte ou avec une personne en âge de procréer. Les partenaires des participants producteurs de sperme doivent également utiliser une forme de contraception très efficace s'ils sont en âge de procréer
• Les participants producteurs de sperme assignés à recevoir du capivasertib doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de capivasertib lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire enceinte ou avec une personne en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Tout traitement anticancéreux concomitant

  • Les personnes dans la phase de suivi d'une étude expérimentale antérieure peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines depuis la dernière dose de l'agent ou du dispositif expérimental précédent
  • L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est autorisée
• Les participants avec des tumeurs montrant des récepteurs aux androgènes (AR)> = 80% par immunohistochimie sont exclus
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis >= 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1. Les participants ayant des antécédents personnels de cancer du sein à un stade précoce traité dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec les paramètres d'innocuité ou d'efficacité de l'essai, selon l'évaluation de l'investigateur, sont éligibles
• Participants atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant le syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• - Le participant a déjà reçu un traitement anticancéreux tel que des thérapies ciblées, ou une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) au cours des 3 dernières semaines, ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le premier jour de traitement

• Participants présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse

  • Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent participer à condition qu'ils ne présentent pas de maladie symptomatique non contrôlée. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. (remarque : un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire)
  • Les patients souffrant de compression de la moelle épinière ne sont pas éligibles à moins d'avoir reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours
  • Les patients atteints de méningite carcinomateuse ne sont pas éligibles
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement d'intervention de l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)

• Les patients immunodéprimés, y compris ceux atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ne sont pas éligibles à la participation

  • Remarque : Les participants infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable pendant >= 6 mois sont éligibles pour cet essai à condition qu'il y ait un minimum d'interactions ou de chevauchement de la toxicité du traitement antirétroviral avec leur intervention à l'étude. Reportez-vous aux critères d'exclusion spécifiques au médicament pour des considérations supplémentaires

• Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. hépatite B ou C). Reportez-vous aux critères d'exclusion spécifiques au médicament pour des considérations supplémentaires

  • Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg)
  • Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC. Ceux dont la PCR VHC est positive seront exclus
• Participants incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et participants souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Participants ayant une crise viscérale définie comme un dysfonctionnement organique grave tel qu'évalué par les signes et symptômes, les études de laboratoire et la progression rapide de la maladie
• Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique. Les participants nécessitant des antibiotiques systémiques pour une infection doivent avoir terminé le traitement avant le début du traitement
• Les participants étaient considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou toute maladie psychiatrique / situation sociale qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Électrocardiographie (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, telles que jugées par l'investigateur (p. etc.), ou des participants atteints du syndrome du QT long congénital
• Participants ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à l'agent de l'étude, à l'olaparib ou à ses excipients
• La participante est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai

• Il est interdit aux participants producteurs de sperme de donner du sperme après avoir signé un consentement éclairé via :

  • 3 mois après la dernière dose d'olaparib
  • 4 mois après la dernière dose de capivasertib
  • 6 mois après la dernière dose de céralasertib
• Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
• CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES AUX MÉDICAMENTS : Les critères suivants exigent la prise en compte de l'éligibilité des participants à un ou plusieurs des bras de traitement disponibles. L'éligibilité des participants peut être évaluée au moment de la sélection initiale ou dans le cadre de l'affectation en cours d'étude à un bras de traitement spécifique
• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Le participant a déjà reçu une immunothérapie avec un anti-PD-L1, y compris le durvalumab anti-PD-1, un anti-CTLA4 ou des médicaments similaires dans le cadre métastatique

• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Les participants peuvent avoir reçu une immunothérapie antérieure dans le cadre adjuvant, à condition

  • Aucune progression documentée de la maladie sous immunothérapie
  • Le traitement par immunothérapie était > 1 an à compter de l'inscription à l'étude
• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Le participant présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse

• CRITÈRES D'EXCLUSION DE DURVALUMAB : Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les participants doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure

  • Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable à la discrétion de l'investigateur

• CRITÈRES D'EXCLUSION DE DURVALUMAB : Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique incluant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C , ou virus de l'immunodéficience humaine

  • Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
  • Les participants positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

  • Les personnes atteintes du virus de l'immunodéficience humaine contrôlée (VIH) sont éligibles, à condition que :

    • Le nombre initial de cellules T CD4+ est >= 200 cellules/mm^3, et
    • La charge virale plasmatique du VIH est < 60 copies/ml
• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Antécédents d'immunodéficience primaire active

• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticostéroïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie (TDM))

• CRITÈRES D'EXCLUSION DE DURVALUMAB : Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux systémique, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Participants souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
  • Participants atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical
• CRITÈRES D'EXCLUSION DU DURVALUMAB : Les participants ne doivent pas avoir reçu de vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose de