Olaparib yhdistelmänä joko durvalumabin, selumetinibin tai kapivasertibin kanssa tai yksinään Ceralasertibin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattinen kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Metastaattinen TNBC, jonka määrittelee:

  • Estrogeenireseptori (ER) ja progesteronireseptori (PR) negatiivinen määriteltynä ER < 10 % ja PR < 10 % immunohistokemian perusteella American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) hormonireseptorin testaamista koskevien ohjeiden mukaan.

  • HER2 ei-amplifioitu ASCO/CAP-ohjeiden mukaan, määritelty seuraavasti:

    • IHC-pisteet 0/1+
    • IHC 2+ ja in situ -hybridisaatio (ISH) ei-amplifioitu suhteella HER2:sta CEP17:ään < 2,0, ja jos raportoitu, keskimääräinen HER2-geenin kopioluku < 4 signaalia/solu; tai
    • ISH ei-amplifioitu suhteella HER2:CEP17 <2,0, ja jos raportoitu, keskimääräinen HER2-geenin kopioluku < 4 signaalia/solu
• Osallistujat, joilla on ituradan BRCA-mutatoitunut TNBC tai ilman, voivat osallistua tutkimukseen
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v) 1.1 mukaisesti, joka voidaan tehdä biopsialla

• Metastaattisen rintasyövän aikaisemmat hoidot

  • Etulinjan potilaat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, ovat kelpoisia
  • Potilaat, jotka ovat saaneet = < 2 aikaisempaa solunsalpaajahoitoa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, ovat kelpoisia
• Osallistujien on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien hoitojen akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista luokkaan 1 tai sitä alempaan, lukuun ottamatta sallittua hiustenlähtöä
• Osallistujien elinajanodote on oltava >= 16 viikkoa
• Osallistujalla tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suoritustaso = < 1
• Osallistujan on suostuttava hoitoa edeltävään seulontabiopsiaan ilmoittautumista ja myöhempiä biomarkkerianalyysejä varten
• Osallistujien on suostuttava ottamaan yksi pakollinen kasvainbiopsia tutkimuksen aikana 2 viikon olaparibi-induktiohoidon jälkeen. Toinen biopsia tutkimuksen aikana taudin etenemisen aikana on valinnainen, mutta ei pakollinen
• Osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet hoitoa PARP-estäjillä, mukaan lukien olaparibi
• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 x 10^9/l (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava = < 5 x ULN (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Osallistujien kreatiniinipuhdistuman on arvioitu olevan >= 51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä tai 24 tunnin virtsatestin perusteella (mitattu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista)
• Hedelmällisessä iässä olevilla osallistujilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta, ja se on vahvistettava päivänä 1 ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevat osallistujat sitoutuvat käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä allekirjoitettuaan tietoisen suostumuksen seuraavasti:

  • 6 kuukautta viimeisen olaparib-annoksen jälkeen,
  • 3 kuukautta viimeisen durvalumabiannoksen jälkeen,
  • 1 viikko viimeisen selumetinibi-annoksen jälkeen,
  • 1 kuukausi viimeisen capivasertib-annoksen jälkeen,
  • 1 kuukausi viimeisen ceralasertib-annoksen jälkeen.

Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joilla ei ole todistetusti postmenopausaaleja. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

• Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
• Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
• Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
• Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista

• Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)

  • Siittiöitä tuottavien osallistujien on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan kumppanin tai hedelmällisessä iässä olevan henkilön kanssa. Siittiöitä tuottavien osallistujien kumppanien tulisi myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä
• Siittiöitä tuottavien osallistujien, jotka saavat kapivasertibia, on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen capivasertibi-annoksen jälkeen, kun he ovat sukupuoliyhteydessä raskaana olevan kumppanin tai hedelmällisessä iässä olevan henkilön kanssa

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa samanaikainen syöpähoito

  • Aiemman tutkimustutkimuksen seurantavaiheessa olevat henkilöt voivat osallistua niin kauan kuin edellisen tutkimusaineen tai laitteen viimeisestä annoksesta on kulunut 4 viikkoa
  • Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömiin tiloihin (esim. hormonikorvaushoito) on sallittua
• Osallistujat, joiden kasvaimet osoittavat androgeenireseptoria (AR) >= 80 % immunohistokemian perusteella, suljetaan pois.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä yli 5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä. Osallistujat, joilla on ollut hoidettua varhaisen vaiheen rintasyöpää ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimuksen turvallisuuden tai tehon päätepisteisiin tutkijan arvioiden mukaan, ovat kelvollisia.
• Osallistujat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä / akuutti myelooinen leukemia tai joilla on myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS) / akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) viittaavia piirteitä
• Osallistuja on saanut aiempaa syöpähoitoa, kuten kohdennettuja hoitoja tai systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) viimeisen 3 viikon aikana tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä hoitopäivää

• Osallistujat, joilla tiedetään olevan aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta

  • Potilaat, joilla on aivometastaaseja, voivat osallistua, mikäli heillä ei ole oireista, hallitsematonta sairautta. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. (Huomaa: skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei vaadita)
  • Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, eivät ole kelvollisia, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
  • Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, eivät ole tukikelpoisia
• Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien (esim. ketokonatsoli, posakonatsoli) tai vahvojen CYP3A-induktorien (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja johanneksen CYP3A) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimusinterventiohoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille aineille
• Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista
• Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT)

• Potilaat, joiden immuunipuutos on heikentynyt, mukaan lukien potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvä sairaus, eivät ole oikeutettuja osallistumaan.

  • Huomautus: HIV-tartunnan saaneet osallistujat, jotka ovat saaneet tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja havaitsematon viruskuorma yli 6 kuukauden ajan, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen edellyttäen, että antiretroviraalisen hoidon vuorovaikutus tai päällekkäinen toksisuus on minimaalista heidän tutkimusinterventiänsä kanssa. Katso lisänäkökohdat lääkekohtaisista poissulkemiskriteereistä

• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. hepatiitti B tai C). Katso lisänäkökohdat lääkekohtaisista poissulkemiskriteereistä

  • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) perusteella
  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle. Ne, joilla on positiivinen HCV PCR, suljetaan pois
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Osallistujat, joilla on sisäelinten kriisi, joka määritellään vakavaksi elinten toimintahäiriöksi oireiden, laboratoriotutkimusten ja taudin nopean etenemisen perusteella arvioituna
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa. Osallistujien, jotka tarvitsevat systeemisiä antibiootteja infektioon, on oltava lääkitty loppuun ennen hoidon aloittamista
• Osallistujat pitivät huonoa lääketieteellistä riskiä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT) skannaus tai mikä tahansa psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen
• Lepoelektrokardiografia (EKG), joka osoittaa kontrolloimattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Friderician korjauskaavalla (QTcF) korjattu QT-aika, pidentyminen, sähköisesti > 500 jne.) tai osallistujat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
• Osallistujat, joilla on ollut yliherkkyysreaktioita tutkimusaineelle, olaparibille tai sen apuaineille
• Osallistuja on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulevansa tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen

• Siittiöitä tuottavat osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä, jos he ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen seuraavasti:

  • 3 kuukautta viimeisen olaparib-annoksen jälkeen
  • 4 kuukautta viimeisen capivasertib-annoksen jälkeen
  • 6 kuukautta viimeisen ceralasertibi-annoksen jälkeen
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia
• LÄÄKEKOHTAISET POISTAMISKRITEERIT: Seuraavat kriteerit edellyttävät osallistujan kelpoisuuden huomioon ottamista yhteen tai useampaan saatavilla olevaan hoitoryhmään. Osallistujakelpoisuus voidaan arvioida ensimmäisen seulonnan yhteydessä tai osana tutkimusmääräystä tiettyyn hoitoryhmään
• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Osallistuja on saanut aikaisempaa immunoterapiaa anti-PD-L1:llä, mukaan lukien durvalumabi anti-PD-1, anti-CTLA4 tai vastaavat lääkkeet metastaattisissa olosuhteissa

• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Osallistujat ovat saattaneet saada aikaisempaa immunoterapiaa adjuvanttiympäristössä, mikäli

  • Ei dokumentoitua taudin etenemistä immunoterapian aikana
  • Immunoterapiahoito oli > 1 vuosi tutkimukseen ilmoittautumisesta
• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Osallistujalla on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta

• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta ja osallistujien on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista

  • Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisessa tarkoituksessa on hyväksyttävä tutkijan harkinnan mukaan

• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus

  • Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
  • Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

  • Ne, joilla on hallinnassa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV), ovat kelpoisia, jos:

    • Lähtötason CD4+ T-solumäärä on >= 200 solua/mm^3, ja
    • HIV-plasman viruskuorma on < 60 kopiota/ml
• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Aktiivinen primaarinen immuunikato

• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia, tai vastaava kortikosteroidi. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia (CT) esilääkitys)

• DURVALUMABIN POISTAMISKRITEERIT: Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä, johon liittyy polyangiiitti [granuloosi Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Osallistujat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidossa
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Osallistujat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Osallistujat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• DURVALUMABIN POISKYTKEMINEN: Aiemmat allogeeniset luuytimensiirrot tai kaksoisnapanuoraverensiirto
• DURVALUMABIN POISKIELTÄMISKRITEERIT: Osallistujat eivät saa olla saaneet eläviä rokotteita 30 päivää ennen ensimmäistä annosta