Olaparib v kombinaci s durvalumabem, selumetinibem nebo capivasertibem nebo samotným ceralasertibem při léčbě pacientů s metastatickým triple negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

• Metastatický TNBC, jak je definováno:

  • Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) negativní, jak je definováno jako ER < 10 % a PR < 10 % imunohistochemicky podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) pro testování hormonálních receptorů

  • HER2 neamplifikovaná podle pokynů ASCO/CAP, definovaná jako:

    • IHC skóre 0/1+
    • IHC 2+ a hybridizace in situ (ISH) neamplifikované s poměrem HER2 k CEP17 < 2,0, a pokud je uvedeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky; nebo
    • ISH neamplifikované s poměrem HER2 k CEP17 <2,0, a pokud je uvedeno, průměrný počet kopií genu HER2 < 4 signály/buňky
• Účastníci s nebo bez zárodečné linie BRCA mutovaného TNBC mají nárok na účast ve studii
• Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné místo onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1, které lze provést biopsií

• Předchozí terapie metastatického karcinomu prsu

  • Vhodné jsou pacientky v první linii, které dosud nepodstoupily systémovou léčbu metastatického karcinomu prsu
  • Vhodné jsou pacientky, které dostaly =< 2 předchozí režimy chemoterapie pro metastatický karcinom prsu
• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí léčby na stupeň 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie, která je povolena
• Účastníci musí mít předpokládanou délku života >= 16 týdnů
• Účastník musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Účastník musí souhlasit s tím, že podstoupí screeningovou biopsii před léčbou pro zařazení a následné analýzy biomarkerů
• Účastníci musí souhlasit s tím, že podstoupí jednu povinnou biopsii nádoru ve studii po 2týdenní indukční léčbě olaparibem. Druhá biopsie během studie v době progrese onemocnění je volitelná, ale není povinná
• Účastníci nesmějí podstoupit předchozí léčbu inhibitory PARP, včetně olaparibu
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být = < 5 x ULN (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Účastníci musí mít clearance kreatininu odhadovanou na >= 51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči (měřeno během 28 dnů před podáním studijní léčby)
• Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený 1. den před podáním první dávky studované medikace. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Účastníci ve fertilním věku souhlasí s používáním vhodných metod antikoncepce podpisem informovaného souhlasu prostřednictvím:

  • 6 měsíců po poslední dávce olaparibu,
  • 3 měsíce po poslední dávce durvalumabu,
  • 1 týden po poslední dávce selumetinibu,
  • 1 měsíc po poslední dávce kapivasertibu,
  • 1 měsíc po poslední dávce ceralasertibu.

Účastnicemi ve fertilním věku jsou ty, které nejsou prokázané po menopauze. Postmenopauza je definována jako:

• Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
• Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
• Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace

• Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

  • Účastníci produkující spermie musí během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce olaparibu při pohlavním styku s těhotnou partnerkou nebo s osobou ve fertilním věku používat kondom. Partneři účastníků produkujících spermie by také měli používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.
• Účastníci produkující spermie, kteří budou dostávat kapivasertib, musí během léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce kapivasertibu při pohlavním styku s těhotnou partnerkou nebo osobou ve fertilním věku používat kondom.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli souběžná protinádorová léčba

  • Jedinci v následné fázi předchozí hodnocené studie se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí hodnocené látky nebo zařízení
  • Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je povoleno
• Účastníci s nádory vykazujícími androgenní receptor (AR) >= 80 % podle imunohistochemie jsou vyloučeni
• Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu >= 5 let, kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Účastníci s osobní anamnézou léčeného karcinomu prsu v raném stadiu, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s koncovými body bezpečnosti nebo účinnosti studie, podle hodnocení zkoušejícího, jsou způsobilí.
• Účastníci s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML)
• Účastník podstoupil předchozí protinádorovou terapii, jako jsou cílené terapie nebo systémová chemoterapie nebo ozařování (s výjimkou paliativních důvodů) během posledních 3 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před prvním dnem léčby

• Účastníci se známými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou

  • Pacienti s mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že nemají symptomatické nekontrolované onemocnění. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. (poznámka: sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není vyžadován)
  • Pacienti s kompresí míchy nejsou způsobilí, pokud se neuvažuje o tom, že podstoupili definitivní léčbu tohoto onemocnění a není prokázáno klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů
  • Pacienti s karcinomatózní meningitidou nejsou způsobilí
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, posakonazol) nebo silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a středně silný CYP3A). bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní intervenční léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)

• Pacienti s oslabenou imunitou, včetně pacientů s virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocněním souvisejícím se syndromem získané imunodeficience (AIDS), se nemohou zúčastnit

  • Poznámka: Účastníci infikovaní HIV na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou zátěží po dobu >= 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že existují minimální interakce nebo překrývající se toxicita antiretrovirové terapie s jejich studijní intervencí. Další úvahy naleznete v kritériích vyloučení specifických pro daný lék

• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitida B nebo C). Další úvahy naleznete v kritériích vyloučení specifických pro daný lék

  • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg)
  • Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA. Ti s pozitivní HCV PCR budou vyloučeni
• Účastníci, kteří nebyli schopni spolknout perorálně podaný lék, a účastníci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku
• Účastníci s viscerální krizí definovanou jako závažná orgánová dysfunkce podle známek a symptomů, laboratorních studií a rychlé progrese onemocnění
• Aktivní infekce vyžadující systémovou antibiotickou léčbu. Účastníci vyžadující systémová antibiotika pro infekci musí před zahájením léčby dokončit terapii
• Účastníci uvažovali o nízkém zdravotním riziku v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakékoli psychiatrické onemocnění/sociální situace, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Klidová elektrokardiografie (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval podle Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) prodloužení > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo účastníci s vrozeným syndromem dlouhého QT
• Účastníci s anamnézou reakcí přecitlivělosti na studijní látku, olaparib nebo jeho pomocné látky
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby

• Účastníci produkující spermie mají zakázáno darovat sperma po podpisu informovaného souhlasu prostřednictvím:

  • 3 měsíce po poslední dávce olaparibu
  • 4 měsíce po poslední dávce kapivasertibu
  • 6 měsíců po poslední dávce ceralasertibu
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ DROGY: Následující kritéria vyžadují zvážení způsobilosti účastníka pro jednu nebo více dostupných léčebných větví. Způsobilost účastníka může být posouzena v době počátečního screeningu nebo jako součást zařazení do studie do specifické léčebné větve
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Účastník již dříve podstoupil imunoterapii anti-PD-L1, včetně durvalumabu anti-PD-1, anti-CTLA4 nebo podobných léků u metastatického onemocnění

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Účastníci mohli dříve podstoupit imunoterapii v adjuvantním nastavení, za předpokladu, že

  • Žádná dokumentovaná progrese onemocnění na imunoterapii
  • Léčba imunoterapií trvala > 1 rok od zařazení do studie
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMAB: Účastník má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a účastníci se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku

  • Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná podle uvážení zkoušejícího

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience

  • Účastníci s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí.
  • Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

  • Osoby s kontrolovaným virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilé za předpokladu, že:

    • Výchozí počet CD4+ T-buněk je >= 200 buněk/mm^3 a
    • Virová nálož HIV v plazmě je < 60 kopií/ml
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMAB: Historie aktivní primární imunodeficience

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu, popř. ekvivalentní kortikosteroid. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. počítačová tomografie (CT) premedikace)

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMABU: Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Účastníci s vitiligem nebo alopecií
  • Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMAB: Historie alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojité transplantace pupečníkové krve
• KRITÉRIA VYLOUČENÍ DURVALUMAB: Účastníci nesmějí dostat živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou