Olaparib durvalumabbal, szelumetinibbel vagy capivasertibbel vagy egyedül ceralasertibbel kombinálva áttétes hármas negatív emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

• Áttétes TNBC, a következőképpen definiálva:

  • Az ösztrogénreceptor (ER) és a progeszteronreceptor (PR) negatív, ER < 10% és PR < 10% immunhisztokémiával az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) hormonreceptor-tesztelési irányelvei szerint.

  • Az ASCO/CAP irányelvek szerint nem amplifikált HER2, a következőképpen definiálva:

    • IHC pontszám 0/1+
    • IHC 2+ és in situ hibridizáció (ISH) nem amplifikálva, a HER2 és CEP17 aránya < 2,0, és ha közölték, az átlagos HER2 gén kópiaszáma < 4 jel/sejt; vagy
    • Az ISH nem amplifikált, a HER2:CEP17 aránya <2,0, és ha jelentették, az átlagos HER2 gén kópiaszáma < 4 jel/sejt
• A csíravonal BRCA mutáns TNBC-vel rendelkező vagy anélküli résztvevők jogosultak a vizsgálatban való részvételre
• A résztvevőknek legalább egy olyan mérhető betegséghellyel kell rendelkezniük, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verziója határoz meg, és amely alkalmas biopsziára.

• A metasztatikus emlőrák korábbi terápiái

  • Azok a frontvonalbeli betegek, akik korábban nem részesültek áttétes emlőrák szisztémás kezelésében, jogosultak
  • Azok a betegek, akik korábban =< 2 kemoterápiás kezelésben részesültek metasztatikus emlőrák miatt, jogosultak
• A résztvevőknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig, kivéve az alopeciát, amely megengedett
• A résztvevők várható élettartama >= 16 hét
• A résztvevőnek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítési státusza =< 1 kell lennie
• A résztvevőnek hozzá kell járulnia a kezelés előtti szűrőbiopsziához a felvételhez és az azt követő biomarker elemzésekhez
• A résztvevőknek bele kell járulniuk egy kötelező vizsgálati tumorbiopsziába a 2 hetes olaparib-kezelést követően. A második vizsgálati biopszia a betegség progressziója idején opcionális, de nem kötelező
• A résztvevők nem részesültek korábban PARP-gátlókkal, beleértve az olaparibot is
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben kell = <5x ULN (a vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül mérve)
• A résztvevők kreatinin clearance-ének >= 51 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján (a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül mérve)
• A fogamzóképes korú résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadását megelőző 1. napon meg kell erősíteni. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• A fogamzóképes korban lévő résztvevők beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, a beleegyező nyilatkozat aláírásakor:

  • 6 hónappal az utolsó olaparib adag beadása után,
  • 3 hónappal az utolsó durvalumab adag után,
  • 1 héttel a szelumetinib utolsó adagja után,
  • 1 hónappal a capivasertib utolsó adagja után,
  • 1 hónappal a ceralasertib utolsó adagja után.

A fogamzóképes korban résztvevők azok, akik nem bizonyítottan posztmenopauzás állapotban vannak. A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

• Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
• Luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
• Sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
• Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év

• Sebészeti sterilizálás (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

  • A spermiumtermelő résztvevőknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag beadása után 3 hónapig, ha terhes partnerrel vagy fogamzóképes egyénnel lépnek kapcsolatba. A spermiumtermelő résztvevők partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korúak.
• A capivasertib-kezelésre kijelölt spermiumtermelő résztvevőknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó capivasertib adag beadása után 4 hónapig, amikor szexuális kapcsolatot folytatnak terhes partnerrel vagy fogamzóképes egyénnel.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen egyidejű rákellenes kezelés

  • Egy korábbi vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszában lévő egyének mindaddig részt vehetnek, amíg 4 hét telt el az előző vizsgálati szer vagy eszköz utolsó adagja óta
  • A nem rákkal összefüggő állapotok (pl. hormonpótló terápia) hormonterápia egyidejű alkalmazása megengedett
• Azok a résztvevők, akiknél az immunhisztokémia alapján több mint 80%-os androgén receptort (AR) mutató daganatok vannak, kizárásra kerültek.
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha több mint 5 éven át gyógyítólag kezelték betegségre utaló jel nélkül, kivéve: megfelelően kezelt, nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS), 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma. Azok a résztvevők, akiknek személyes anamnézisében kezelt korai stádiumú emlőrák szerepel, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálat biztonságossági vagy hatékonysági végpontjait, a vizsgáló értékelése szerint, jogosultak.
• Mielodiszpláziás szindrómában/akut mieloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut myeloid leukémiára (AML) utaló tünetekkel rendelkező résztvevők
• A résztvevő rákellenes kezelésben, például célzott kezelésben, szisztémás kemoterápiában vagy sugárkezelésben (kivéve palliatív okokból) részesült az elmúlt 3 hétben, vagy 5 felezési időt, amelyik rövidebb, a kezelés első napja előtt

• Résztvevők, akiknek ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van

  • Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy nincs tüneti kontrollálatlan betegségük. A beteg stabil dózisú kortikoszteroidot kaphat a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezt legalább 4 héttel a kezelés előtt elkezdték. (Megjegyzés: az agyi metasztázisok hiányának igazolására szkennelés nem szükséges)
  • A gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek nem jogosultak erre, kivéve, ha végleges kezelésben részesültek, és klinikailag stabil betegségük 28 napig fennáll.
  • A karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek nem jogosultak
• Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. ketokonazol, pozakonazol) vagy erős CYP3A-induktorok (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin, CYP3A és St John's közepesen erős CYP3A és St John'soknál) egyidejű alkalmazása boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati beavatkozási kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 4 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT)

• Az immunhiányos betegek, beleértve a humán immunhiány vírussal (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegségben szenvedőket, nem vehetnek részt a részvételben.

  • Megjegyzés: Azok a HIV-fertőzött résztvevők, akik több mint 6 hónapig kimutathatatlan vírusterheléssel hatékony antiretrovirális terápiában részesültek, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az antiretrovirális terápia és a vizsgálati beavatkozás között minimális kölcsönhatások vagy átfedő toxicitás mutatkozik. További megfontolásokért tekintse meg a gyógyszerspecifikus kizárási kritériumokat

• Ismert aktív hepatitisben szenvedő betegek (pl. hepatitis B vagy C). További megfontolásokért tekintse meg a gyógyszerspecifikus kizárási kritériumokat

  • Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg.
  • A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re. A pozitív HCV PCR-rel rendelkezők kizárásra kerülnek
• Azok a résztvevők, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális rendellenességekben szenvedő résztvevők, akik valószínűleg zavarják a vizsgálati gyógyszer felszívódását
• A zsigeri krízisben szenvedő résztvevők, akiket a jelek és tünetek, a laboratóriumi vizsgálatok és a betegség gyors progressziója alapján súlyos szervi diszfunkcióként határoztak meg
• Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikum kezelést igényel. A fertőzés miatt szisztémás antibiotikumra szoruló résztvevőknek be kell fejezniük a kezelést a kezelés megkezdése előtt
• A résztvevők súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) segítségével. szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely tiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Nyugalmi elektrokardiográfia (EKG), amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívállapotokat jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, Fridericia korrekciós képletével korrigált QT-intervallum (QTcF) megnyúlás, elektrolyosodás > 500 stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő résztvevők
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében túlérzékenységi reakciók fordultak elő a vizsgált szerrel, olaparibbal vagy segédanyagaival szemben
• A résztvevő terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig

• A spermatermelő résztvevőknek tilos spermát adni, ha aláírják a beleegyező nyilatkozatukat az alábbi módokon:

  • 3 hónappal az olaparib utolsó adagját követően
  • 4 hónappal az utolsó capivasertib adag után
  • 6 hónappal az utolsó ceralasertib adag után
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha a beteg valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
• GYÓGYSZER-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: A következő kritériumok megkövetelik, hogy a résztvevő jogosult-e egy vagy több kezelési ágra. A résztvevők alkalmasságát a kezdeti szűréskor vagy egy adott kezelési ágra történő vizsgálati beosztás részeként lehet értékelni.
• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: A résztvevő korábban immunterápiában részesült anti-PD-L1-gyel, beleértve a durvalumab anti-PD-1-et, anti-CTLA4-et vagy hasonló gyógyszereket metasztatikus környezetben.

• A DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI: A résztvevők előzetes immunterápiát kaphattak adjuváns környezetben, feltéve, hogy

  • Nincs dokumentált betegség progressziója immunterápia során
  • Az immunterápiás kezelés a vizsgálatba való felvételtől számított 1 évnél hosszabb volt
• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: A résztvevőnek bizonyítéka van intersticiális tüdőbetegségre vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra

• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a résztvevőknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből

  • Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi sebészeti beavatkozása palliatív szándékkal a vizsgáló belátása szerint elfogadható

• A DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI: Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a tuberkulózis (TB) vizsgálatát a helyi gyakorlatnak megfelelően), hepatitis B (pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C , vagy humán immunhiány vírus

  • Azok a résztvevők, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) résztvevők jogosultak.
  • A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)

  • A kontrollált humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzöttek jogosultak, feltéve, hogy:

    • A kiindulási CD4+ T-sejtszám >= 200 sejt/mm^3, és
    • A HIV plazma vírusterhelése < 60 kópia/ml
• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: Aktív primer immunhiány a kórelőzményében

• A DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI: Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont, vagy ekvivalens kortikoszteroid. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfiás (CT) szkennelési előmedikáció)

• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatózissal] Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők
  • A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek stabilak a hormonpótlásban
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Azok a résztvevők, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK: Allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció anamnézisében
• A DURVALUMAB KIZÁRÁSI KRITÉRIUMAI: A résztvevők nem kaphatnak élő vakcinát az első adag beadását megelőző 30 napon belül.