Olaparibe em combinação com Durvalumabe, Selumetinibe ou Capivasertibe ou Ceralasertibe isoladamente no tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo metastático

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• TNBC metastático, conforme definido por:

  • Receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) negativos, definidos como ER < 10% e RP < 10% por imuno-histoquímica de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) para testes de receptores hormonais

  • HER2 não amplificado de acordo com as diretrizes ASCO/CAP, definido como:

    • Pontuação IHC 0/1+
    • IHC 2+ e hibridização in situ (ISH) não amplificada com uma proporção de HER2 para CEP17 < 2,0 e, se relatada, número médio de cópias do gene HER2 < 4 sinais/células; ou
    • ISH não amplificado com uma proporção de HER2 para CEP17 <2,0 e, se relatado, número médio de cópias do gene HER2 < 4 sinais/células
• Os participantes com ou sem TNBC com mutação germinativa BRCA são elegíveis para participação no estudo
• Os participantes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão (v)1.1, passível de biópsia

• Terapias anteriores para câncer de mama metastático

  • Pacientes da linha de frente que não receberam terapia sistêmica prévia para câncer de mama metastático são elegíveis
  • Pacientes que receberam = < 2 regimes de quimioterapia anteriores para câncer de mama metastático são elegíveis
• Os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todos os tratamentos anteriores para grau 1 ou inferior, exceto alopecia que é permitida
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida >= 16 semanas
• O participante deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1
• O participante deve consentir em passar por uma biópsia de triagem pré-tratamento para inscrição e subsequentes análises de biomarcadores
• Os participantes devem consentir em se submeter a uma biópsia tumoral obrigatória no estudo após um tratamento de indução de 2 semanas com olaparibe. Uma segunda biópsia no estudo no momento da progressão da doença é opcional, mas não obrigatória
• Os participantes não devem ter recebido tratamento anterior com inibidores de PARP, incluindo olaparibe
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL (medida 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medida 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medida 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser = < 5 x LSN (medido 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Os participantes devem ter depuração de creatinina estimada em >= 51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas (medido dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• As participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado no Dia 1 antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• As participantes com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos adequados, mediante assinatura de consentimento informado por meio de:

  • 6 meses após a última dose de olaparibe,
  • 3 meses após a última dose com durvalumabe,
  • 1 semana após a última dose com selumetinibe,
  • 1 mês após a última dose de capivasertibe,
  • 1 mês após a última dose de ceralasertib.

Participantes com potencial para engravidar são aquelas que não estão comprovadamente na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

• Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
• Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
• Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
• Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação

• Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

  • Participantes produtores de esperma devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma parceira grávida ou com um indivíduo com potencial para engravidar. Parceiros de participantes produtores de esperma também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar
• Os participantes produtores de esperma designados para receber capivasertib devem usar preservativo durante o tratamento e por 4 meses após a última dose de capivasertib quando tiverem relações sexuais com uma parceira grávida ou com um indivíduo com potencial para engravidar

Critério de exclusão:

• Qualquer tratamento anticancerígeno concomitante

  • Indivíduos na fase de acompanhamento de um estudo investigativo anterior podem participar desde que tenham passado 4 semanas desde a última dose do agente ou dispositivo experimental anterior
  • O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é permitido
• Participantes com tumores mostrando receptor de andrógeno (AR) >= 80% por imuno-histoquímica são excluídos
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1. Participantes com histórico pessoal de câncer de mama em estágio inicial tratado, cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir nos desfechos de segurança ou eficácia do estudo, de acordo com a avaliação do investigador, são elegíveis
• Participantes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA)
• O participante recebeu terapia anticancerígena anterior, como terapias direcionadas, quimioterapia ou radiação sistêmica (exceto por motivos paliativos) nas últimas 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do primeiro dia de tratamento

• Participantes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa

  • Pacientes com metástases cerebrais podem participar desde que não apresentem doença sintomática não controlada. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. (nota: não é necessária uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais)
  • Pacientes com compressão da medula espinhal não são elegíveis a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
  • Pacientes com meningite carcinomatosa não são elegíveis
• Uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, cetoconazol, posaconazol), ou indutores fortes do CYP3A (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento de intervenção do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)

• Pacientes imunocomprometidos, incluindo aqueles com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) não são elegíveis para participação

  • Observação: participantes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável por >= 6 meses são elegíveis para este estudo, desde que haja interações mínimas ou toxicidade sobreposta da terapia antirretroviral com a intervenção do estudo. Consulte os critérios de exclusão específicos de drogas para considerações adicionais

• Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. hepatite B ou C). Consulte os critérios de exclusão específicos de drogas para considerações adicionais

  • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)
  • Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV. Aqueles com HCV PCR positivo serão excluídos
• Participantes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e participantes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo
• Participantes com crise visceral definida como disfunção orgânica grave avaliada por sinais e sintomas, estudos laboratoriais e rápida progressão da doença
• Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica. Os participantes que necessitam de antibióticos sistêmicos para infecção devem ter concluído a terapia antes do início do tratamento
• Os participantes consideraram um risco médico baixo devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer doença psiquiátrica/situação social que proíba a obtenção de consentimento informado
• Eletrocardiografia (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou participantes com síndrome do QT longo congênito
• Participantes com histórico de reações de hipersensibilidade ao agente do estudo, olaparibe ou seus excipientes
• A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo

• Os participantes produtores de esperma estão proibidos de doar esperma mediante a assinatura do consentimento informado através de:

  • 3 meses após a última dose com olaparibe
  • 4 meses após a última dose com capivasertib
  • 6 meses após a última dose com ceralasertib
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS: Os seguintes critérios requerem consideração para a elegibilidade do participante para um ou mais dos braços de tratamento disponíveis. A elegibilidade do participante pode ser avaliada no momento da triagem inicial ou como parte da atribuição no estudo a um braço de tratamento específico
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: O participante recebeu imunoterapia anterior com anti-PD-L1, incluindo durvalumabe anti-PD-1, anti-CTLA4 ou medicamentos similares no cenário metastático

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: Os participantes podem ter recebido imunoterapia prévia no cenário adjuvante, desde que

  • Nenhuma progressão documentada da doença na imunoterapia
  • O tratamento com imunoterapia foi > 1 ano desde a inscrição no estudo
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: O participante tem evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa

• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os participantes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte

  • Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável a critério do investigador

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo para antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C , ou vírus da imunodeficiência humana

  • Os participantes com uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  • Os participantes positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

  • Aqueles com vírus da imunodeficiência humana (HIV) controlado são elegíveis, desde que:

    • A contagem basal de células T CD4+ é >= 200 células/mm^3, e
    • A carga viral plasmática do HIV é < 60 cópias/ml
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: História de imunodeficiência primária ativa

• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não excedam 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteróide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada (TC))

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Participantes com vitiligo ou alopecia
  • Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
• CRITÉRIO DE EXCLUSÃO DE DURVALUMAB: Os participantes não devem ter recebido vacinas vivas nos 30 dias anteriores à primeira dose de