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ハプロ同一幹細胞移植後に再発した血液患者におけるドナー由来サイトカイン誘導キラー（CIK）細胞の注入 (Haplo-CIK)

2021年12月22日 更新者：Rambaldi Alessandro、A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

ハプロ同一幹細胞移植後の再発血液悪性腫瘍に対するドナー由来サイトカイン誘導キラー (CIK) 細胞注入の第 I/II 相試験

血液腫瘍の再発は、同種幹細胞移植 (HSCT) 後の死亡率の上昇の原因です。 移植が失敗した場合の最も一般的な治療戦略は、ドナーのリンパ球 (DLI) を注入してドナーの免疫系の抗腫瘍活性を高めることです。 DLI の使用は再発を制限する可能性がありますが、患者の 40 ～ 60% で宿主に対する移植疾患 (GvHD) を誘発する可能性があります。 移植手順の進歩に伴い、互換性のない (HLA ミスマッチ) ハプロ同一 (アプロ) ドナー細胞の使用が可能になり、増加しています。 ただし、ハプロ同一ドナーからのHSCT後の再発の免疫制御のための戦略は、ドナーとレシピエントの間のHLA差の設定で治療を導き、GvHDの誘導を制限できる前向きデータがないことによって妨げられています。 サイトカイン誘導キラー細胞 (CIK) は、CD56 を発現するハプロ同一ドナーからの T リンパ球です (例: CD3 / CD56 の二重陽性細胞)。 CIK は、体細胞療法のための高度な細胞療法 (Advanced Therapeutic Medicinal Product、ATMP) の製品であり、組織適合性が低下した (MHC) 複合体を持っています。 ）、in vivo で白血病に対して非常に強い細胞溶解活性を示しますが、宿主に対する反応性は低いです。 したがって、この研究の主な目的は、ドナーに由来するCIK細胞の安全性を調査することであり、特にハプロ同一幹細胞による移植後の再発の治療として使用されるGvHDの発症に関してです。 この研究により、ハプロ同一移植の状況における効果的かつ安全な治療法として、指定された用量の組み合わせ (5x10 * 6 細胞 / kg、5x10 * 6 および 10x10 * 6 細胞 / kg) で CIK 細胞を使用する可能性を評価することができます。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

疾患の再発は、血液悪性腫瘍に対する同種造血幹細胞移植 (HSCT) 後の死亡率の主な原因です。 同種異系移植が失敗した場合、最も一般的な治療戦略は、ドナーリンパ球 (DLI) の注入によってドナー免疫系の抗腫瘍活性を高めることです。 DLI の使用は限定的な再発を効果的に治療できますが、患者の 40 ～ 60% の範囲で移植片対宿主病 (GvHD) を誘発する可能性があります。 HSCT 手順の進歩により、HLA 不一致 (ハプロ) 家族ドナーの使用が可能になり、HLA 一致ドナーを欠くほぼすべての患者に HSCT の機会が拡大されました。 手順の有望な結果とドナーへのアクセスが容易になったため、ハプロ HSCT 移植の数は急増しています。 ただし、ハプロ HSCT 後の再発の免疫制御を引き出すことを目的とした戦略は、治療の指針となる前向きデータの欠如と、ドナーとレシピエントの間の HLA 格差が大きいこの状況で GvHD を誘発する恐れによって妨げられています。

  • ハプロ HSCT での DLI の使用は標準的な方法ではありませんが、主に代替治療がないため、DLI が経験的に使用されることがあります。
  • サイトカイン誘導キラー (CIK) 細胞は、CD56 マーカーを発現する T リンパ球です。 CIK は CD3/CD56 二重陽性細胞です。 CIK 細胞は、インターフェロン ガンマおよび抗 CD3 抗体による初期刺激と、それに続く (インターロイキン-2) IL-2 による拡張を含む特定の拡張プロトコルに従って白血球をインキュベートすることにより、in vitro で生成されます。 CIK 細胞は、T 細胞と NK 細胞の両方の特徴を共有し、in vivo で白血病、移植片対白血病に対して非常に強力な細胞溶解活性を示しますが、移植片対宿主反応性は本質的に欠いています。 これらは、パーフォリンおよびグランザイムの放出と NKG2D、ならびに CD56 およびその他の小さな標的分子を含む、悪性標的細胞に対する天然の非 MHC 制限 (T 細胞受容体) TCR 非依存性細胞毒性を示します。 過去 15 年間、研究者は、HSCT 後の疾患の再発を治療するための代替細胞療法として、サイトカイン誘導キラー (CIK) 細胞の使用を広く研究してきました。 ハプロ HSCT のコンテキストにおける CIK 細胞療法の重要な特徴は、DLI と比較して GvHD を誘発するリスクが低いことです。これにより、生存率の低下、生活の質、障害、および追加のケアが必要です。 実際、患者の生活の質と量への劇的な影響を超えて、急性および慢性 GvHD の管理の医療システムのコストは非常に高くなります。 この点で、CIK 細胞は、DLI と比較してより好ましい治療指数に関連付けられている細胞療法と見なされています。
  • 初期のフェーズ I 研究では、研究者は、悪性細胞が検出された時点で CIK 細胞の注入で治療された 11 人の患者のうち 3 人の寛解を観察しました。 これらの 3 つのケースのそれぞれで、患者は以前に従来の DLI による治療に失敗していました。 失敗した DLI の後の CIK 細胞の注入による寛解誘導の成功は、CIK 細胞の (移植片対白血病) GVL 活性が NK-T 細胞に起因することを示唆しています。 その後のフェーズ I 臨床試験では、HLA が一致した兄弟ドナーからの CIK 細胞を使用することの実現可能性が評価されました。 用量漸増設計を使用して、研究者は、CIK 細胞が、注入関連の急性毒性を引き起こすことなく、レシピエントの体重 1 kg あたり 1x10^8 の用量で投与できることを示しました。 研究者らは最近、フェーズ II 多施設パイロット研究の最終結果を報告し、HSCT 後の再発に対する CIK 細胞治療は、DLI と比較して GvHD の観点から毒性が低く有効であることを示しています。 現在の提案にとって重要なことは、この研究では、5 人の患者がハプロ HSCT のコンテキストで治療されたことです。 これらは、他の患者と比較して異なる反応や安全性の懸念を示さず、ハプロ同一性の状況におけるこのアプローチの実現可能性を示唆しています。 同様に、HSCT における CIK 細胞療法の別の研究では、ハプロ同一ドナーの患者も含まれ、このアプローチの実現可能性と安全性が確認されました。 注入された T 細胞が GvHD 誘導のリスクと関連していることを考慮すると、特にハプロ同一移植の設定では、移植片対白血病の有効性を高めながら GvHD を最小限に抑えるように操作された新しい細胞療法を初期段階の臨床試験でテストする必要があります。 したがって、現在の提案の目的は、CIK 細胞をハプロ同一移植のコンテキストで安全かつ効果的な細胞療法のプラットフォームとして使用することです。 第 I/II 相試験では用量制限毒性に達しておらず、用量と毒性および反応の両方の間に明確な関係がこれまでに明らかにされていないため、本試験では、研究者は以前の第 II 相試験の最終標準用量である 5x106 を使用することを計画しました。細胞/kg、5x10^6 および 10x10^6 細胞/kg スケジュール変更なし。 CIK細胞の3回の注入は、3週間ごとに投与されます。

研究の種類

介入

入学 (予想される)

20

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • イタリア
      • Bergamo、イタリア、24127
        • 募集
        • A O Papa Giovanni XXIII
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Federico Lussana, MD
        • 副調査官：
          • Giuseppe Gritti, MD
        • 副調査官：
          • Martino Introna, MD
        • 副調査官：
          • Josee Golay, Biol.SC

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

14年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 18歳以上の男性または女性患者
  2. -急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、多発性骨髄腫（MM）、骨髄線維症（MF）、骨髄異形成症候群（MDS）などの慢性骨髄性白血病（CML）を除く、血液悪性腫瘍に対するハプロ同一同種移植で治療された患者

  3. 安全性導入コホートに登録するには、患者は以下を備えている必要があります。

    -分子、細胞遺伝学的または明白な血液学的再発を含む、同種異系移植後の再発疾患の証拠

    第 II 相コホートに登録するには、患者は以下を備えている必要があります。

    • -分子、細胞遺伝学的または明白な血液学的再発を含む、同種異系移植後の再発疾患の証拠、または
    • +90 日後の混合キメリズム、未分画骨髄のドナーが 75% 未満、および/または未分画末梢血 (PB) のドナーが 75% 未満、および/または分画 CD3+ 末梢血のドナーが 75% 未満であると定義されます。
  4. 末梢血単核球の提供を希望するドナーの有無
  5. -細胞療法プログラム開始の少なくとも3週間前に免疫抑制を中止した
  6. -研究手順が実行される前の書面によるインフォームドコンセント

  7. 女性患者の場合：

    1. -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
    2. 外科的に無菌である、または
    3. 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から研究の終わりまで、非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を実践することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法には次のものが含まれます。 (ii) 排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊: 経口、注射可能、埋め込み可能 (子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両​​側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、性的禁欲) または
    4. -インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する必要があります。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではない。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。]
  8. 男性患者の場合、外科的に滅菌された場合でも（すなわち、精管切除後の状態）： a）出産の可能性のある女性パートナーと：バリア避妊（殺精子剤の有無にかかわらずコンドーム）を練習することに同意する必要があります インフォームドコンセントに署名した時から研究の終わりまで女性パートナーは、次のいずれかを含む避妊法を実践することに同意する必要があります。エストロゲンとプロゲストーゲンを含むホルモン避妊薬。排卵の抑制：経口、膣内、経皮。排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊：経口、注射、埋め込み（子宮内避妊器具（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞）インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで。 b) -インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する必要があります。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではない。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。] c) 精子提供を控えることに同意しなければならない

除外基準:

以下のいずれかの存在は、被験者を研究登録から除外します 1. HIV、（B型肝炎ウイルス）HBV、（C型肝炎ウイルス）HCV、トレポネマまたは末梢血単核細胞の提供に不適格なドナー 2.アクティブグレードの患者2つ以上の急性または中等度の慢性GVHD 研究登録時またはCIK注入前 3.急速に進行する疾患の患者、または化学療法を含む緩和的支持療法によって制御されず、平均余命が8週間未満の患者 4.深刻な医学的または精神医学的疾患、 -治験責任医師の意見では、このプロトコルによる治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある薬物またはアルコール乱用を含む

-

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：ハプロ移植後に再発
生物学的：ドナー由来CIK細胞
治療計画は、用量レベルを上げながら3週間間隔で提供されるドナー由来のCIK細胞の3回の注入に基づいています。 用量の変更は許可されず、次の計画用量レベルが登録された各患者に投与されます: 用量漸増プログラムに従って、5x106、5x106 および 10x106 細胞/Kg

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
試験治療による死亡に関連する死亡数
時間枠：最後の CIK 細胞注入後 3 週間以内。
関連するイベントの原因を伴う死亡 (例: 治療、毒性、疾患、その他）が評価されます
最後の CIK 細胞注入後 3 週間以内。
グレード>= IIIの急性GvHDの発生率
時間枠：最後の CIK 細胞注入後 3 週間以内。
収集されます：発症日、臓器関与、および急性GVHDの最大グレード ステージングおよび急性GvHDのグレード付けは、Glucksbergに従って評価されます。
最後の CIK 細胞注入後 3 週間以内。
グレード>= IIIの急性GvHDの発生率
時間枠：CIK 細胞の最後の注入から +100 日後
収集されます: 発症日、臓器関与、および急性 GVHD の最大グレード。 急性 GvHD のステージングとグレーディングは、Glucksberg に従って評価されます。
CIK 細胞の最後の注入から +100 日後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
あらゆるグレードの急性 GvHD の発生率
時間枠：最後の CIK 注入後 +100 日目
収集されます: 発症日、臓器関与、および急性 GVHD の最大グレード。 急性 GvHD の病期分類と等級付けは、Glucksberg 基準に従って評価されます。
最後の CIK 注入後 +100 日目
あらゆるグレードの慢性 GvHD の発生率
時間枠：最後の CIK 注入から +100、+365 日後

慢性GVHDは、国立衛生研究所に従って評価されます

慢性移植片対宿主病における臨床試験のコンセンサス基準:

診断およびステージング ワーキング グループ レポート。 次のデータが収集されます: 発症日、臓器関与、最大臓器スコア、および慢性 GVHD の最大グローバル スコア。
最後の CIK 注入から +100、+365 日後
有害事象（AE）および検査室異常の発生率。
時間枠：最後の CIK 注入から最大 365 日
研究中に発生するすべての有害事象の数、因果関係、および強度は、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）V4.03およびMedDRAコード（現在のバージョン）に従って評価されます。
最後の CIK 注入から最大 365 日
疾患の反応の評価
時間枠：最後のCIK細胞注入後+21、+100および+365日目、または治験責任医師の判断に従って臨床的に示される場合はその前。急性白血病患者の場合、反応は最後の CIK 注入から 60 日後にも評価されます。
疾患の反応は、完全なドナーキメリズムの喪失を含む、分子、細胞遺伝学的、キメリズム、または血液学的疾患の進行の証拠の検出に基づいて評価されます。
最後のCIK細胞注入後+21、+100および+365日目、または治験責任医師の判断に従って臨床的に示される場合はその前。急性白血病患者の場合、反応は最後の CIK 注入から 60 日後にも評価されます。
無増悪サバイバル
時間枠：登録から最後の細胞注入後 1 年まで (+365 日目)。

無増悪生存期間は、患者が無増悪（安定した疾患）または登録から無病で生存する確率として推定されます。

最後の細胞注入から 1 年後 (+365 日目)。 したがって、病気による死亡、病気の再発、病気の進行はイベントとして扱われます。 （病気以外の原因による死亡は競合イベントとして扱われます）。 生存している患者、病状が安定している患者、および最後のフォローアップで病気にかかっていない患者は検閲されます。
登録から最後の細胞注入後 1 年まで (+365 日目)。
全生存
時間枠：-登録から最後のCIK注入後365日まで

全生存率は、最後の細胞注入後 1 年 (+365 日目) までの登録から、病状に関係なく生存確率として推定されます。

最後のフォローアップで生存している患者は検閲されます。
-登録から最後のCIK注入後365日まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2019年1月13日

一次修了 (予想される)

2022年5月1日

研究の完了 (予想される)

2023年5月1日

試験登録日

最初に提出

2019年1月22日

QC基準を満たした最初の提出物

2019年1月28日

最初の投稿 (実際)

2019年1月29日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2021年12月23日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2021年12月22日

最終確認日

2021年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • EudraCT 2018-000716-24

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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