Infusion af donorafledte cytokininducerede dræberceller (CIK) hos hæmatologiske patienter med tilbagefald efter haploidentisk stamcelletransplantation (Haplo-CIK)

Sygdomstilbagefald er en væsentlig årsag til dødelighed efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for hæmatologiske maligniteter. Når allogen transplantation mislykkes, er den mest almindelige terapeutiske strategi at øge donorimmunsystemets antitumoraktivitet gennem infusion af donorlymfocytter (DLI). Brug af DLI kan effektivt behandle begrænsede tilbagefald, men kan inducere graft-versus-host-sygdom (GvHD) i intervallet 40-60 % af patienterne. Med fremskridtene i HSCT-proceduren blev brugen af ​​HLA-mismatchede (haplo) familiedonorer mulig og udvidede muligheden for HSCT til næsten alle patienter, der mangler en HLA-matchet donor. På grund af de lovende resultater af proceduren og den lettere adgang til donoren er antallet af haplo-HSCT-transplantationer stærkt stigende. Men strategier, der sigter mod at fremkalde immunkontrollen af ​​tilbagefaldet efter haplo-HSCT, hæmmes af fraværet af prospektive data, der vejleder behandling og frygten for at inducere GvHD i denne sammenhæng med dyb HLA-forskel mellem donor og modtager.

• På trods af at brugen af ​​DLI i haplo-HSCT ikke er en standardpraksis, bruges DLI lejlighedsvis empirisk, hovedsageligt på grund af manglen på alternativ behandling.
• Cytokin-inducerede dræberceller (CIK) er T-lymfocytter, der udtrykker CD56-markøren, dvs. CIK er CD3/CD56 dobbelt positive celler. CIK-celler produceres in vitro ved at inkubere blodleukocytter i henhold til en specifik ekspansionsprotokol, som omfatter initial stimulering med Interferon-gamma og anti-CD3-antistof, efterfulgt af ekspansion med (Interleukin-2) IL-2. CIK-celler er ikke-MHC-begrænsede, cytotoksiske, anti-tumorale celler, som deler karakteristika af både T- og NK-celler og viser in vivo en meget stærk cytolytisk aktivitet mod leukæmi, graft versus leukæmi, mens de i det væsentlige er fri for graft versus vært-reaktivitet. De viser en naturlig ikke-MHC-begrænset (T-cellereceptor)TCR-uafhængig cytotoksicitet mod maligne målceller, der involverer perforin- og granzymfrigivelse og NKG2D, såvel som CD56 og andre små målmolekyler. I de sidste 15 år har efterforskerne i vid udstrækning undersøgt brugen af ​​cytokin-inducerede dræberceller (CIK) som alternativ cellulær terapi til behandling af sygdomstilbagefald efter HSCT. Nøgletræk ved CIK-celleterapi i forbindelse med haplo-HSCT er den lavere risiko for at inducere GvHD sammenlignet med DLI, hvilket kunne gøre det muligt at undgå den ødelæggende effekt af akut og kronisk GvHD i form af nedsat overlevelse, livskvalitet, handicap og behov for yderligere pleje. Ud over den dramatiske indvirkning på patienternes livskvalitet og -kvantitet er omkostningerne for sundhedssystemet til behandling af akut og kronisk GvHD faktisk overordentlig høje. I denne henseende er CIK-celler blevet betragtet som den cellulære terapi, der er forbundet med et mere gunstigt terapeutisk indeks sammenlignet med DLI.
• I et tidligt fase I-studie observerede efterforskerne remissioner hos 3 ud af 11 patienter, der blev behandlet med infusion af CIK-celler på et tidspunkt, hvor maligne celler var påviselige. I hvert af disse 3 tilfælde var patienten tidligere blevet behandlet uden held med konventionel DLI. Succesfuld remissionsinduktion ved infusion af CIK-celler efter mislykket DLI antyder, at (Graft Versus Leukæmi) GVL-aktiviteten af ​​CIK-celler kunne tilskrives NK-T-celler. I et efterfølgende fase I klinisk forsøg blev gennemførligheden af ​​at bruge CIK-celler fra HLA-matchede søskendedonorer vurderet. Ved hjælp af et dosiseskaleringsdesign viste efterforskerne, at CIK-celler kunne gives i doser så høje som 1x10^8 pr. kg modtagerens kropsvægt uden at forårsage akut infusionsrelateret toksicitet. Forskerne rapporterede for nylig de endelige resultater af en fase II multicenterpilotundersøgelse, der viser, at CIK-cellebehandling for tilbagefald efter HSCT er effektiv med en lav toksicitet i forhold til GvHD sammenlignet med DLI. Det er vigtigt for det foreliggende forslag, at i denne undersøgelse blev 5 patienter behandlet i forbindelse med haplo-HSCT. Disse viste ikke nogen anderledes respons eller sikkerhedsproblemer sammenlignet med andre patienter, hvilket tyder på gennemførligheden af ​​denne tilgang i en haploidentisk sammenhæng. Tilsvarende bekræftede en anden undersøgelse af CIK cellulær terapi i HSCT, herunder også patienter med haploidentiske donorer, gennemførligheden og sikkerheden af ​​denne tilgang. I betragtning af, at infunderede T-celler er forbundet med risiko for GvHD-induktion, især i den haploidentiske transplantationsindstilling, skal nye cellulære terapier manipuleret for at minimere GvHD og samtidig forbedre graft-versus leukæmi-effektiviteten testes i tidlige kliniske forsøg. Målet med det foreliggende forslag er således at bruge CIK-celler som en platform for en sikker og effektiv cellulær terapi i forbindelse med haploidentisk transplantation. Da der ikke er nået nogen dosisbegrænsende toksicitet i fase I/II undersøgelser, og der hidtil ikke er fremkommet en klar sammenhæng mellem dosis og både toksicitet og respons, planlagde efterforskerne i denne undersøgelse at bruge den endelige standarddosis fra vores tidligere fase II undersøgelse på 5x106 celler/kg, 5x10^6 og 10x10^6 celler/kg uden tidsplanændring . Tre infusioner af CIK-celler vil blive administreret hver 3. uge.