Perfusion de cellules tueuses induites par des cytokines (CIK) dérivées de donneurs chez des patients hématologiques en rechute après une greffe de cellules souches haploidentiques (Haplo-CIK)

La rechute de la maladie est une cause majeure de mortalité après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour les hémopathies malignes. Lorsque la greffe allogénique échoue, la stratégie thérapeutique la plus courante consiste à augmenter l'activité anti-tumorale du système immunitaire du donneur par infusion de lymphocytes du donneur (DLI). L'utilisation du DLI peut traiter efficacement des rechutes limitées, mais peut induire une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) chez 40 à 60 % des patients. Avec les progrès de la procédure HSCT, l'utilisation de donneurs familiaux HLA incompatibles (haplo) est devenue possible et a étendu l'opportunité de la HSCT à presque tous les patients dépourvus de donneur HLA compatible. En raison des résultats prometteurs de la procédure et de l'accès plus facile au donneur, le nombre de greffes d'haplo-HSCT augmente fortement. Cependant, les stratégies visant à susciter le contrôle immunitaire de la rechute après haplo-GCSH sont entravées par l'absence de données prospectives guidant le traitement et la crainte d'induire la GvHD dans ce contexte de profonde disparité HLA entre donneur et receveur.

• Bien que l'utilisation du DLI dans l'haplo-HSCT ne soit pas une pratique standard, le DLI est parfois utilisé de manière empirique, principalement en raison du manque de traitement alternatif.
• Les cellules Cytokine Induced Killer (CIK) sont des lymphocytes T exprimant le marqueur CD56, c'est-à-dire. Les CIK sont des cellules doublement positives CD3/CD56. Les cellules CIK sont produites in vitro en incubant des leucocytes sanguins selon un protocole d'expansion spécifique qui comprend une stimulation initiale avec de l'interféron-gamma et un anticorps anti-CD3, suivie d'une expansion avec (interleukine-2) IL-2. Les cellules CIK sont des cellules anti-tumorales, cytotoxiques et non restreintes par le CMH qui partagent les caractéristiques des cellules T et NK et présentent in vivo une très forte activité cytolytique contre la leucémie, greffon contre leucémie, tout en étant essentiellement dépourvues de réactivité greffon contre hôte. Ils montrent une cytotoxicité naturelle indépendante du TCR non restreinte au CMH (récepteur des cellules T) contre les cellules cibles malignes, impliquant la libération de perforine et de granzyme et NKG2D, ainsi que CD56 et d'autres petites molécules cibles. Au cours des 15 dernières années, les chercheurs ont étudié de manière approfondie l'utilisation des cellules tueuses induites par les cytokines (CIK) comme thérapie cellulaire alternative pour traiter la rechute de la maladie après la GCSH. La principale caractéristique de la thérapie cellulaire CIK dans le contexte de l'haplo-HSCT est le risque plus faible d'induire la GvHD par rapport à la DLI, ce qui pourrait permettre d'éviter l'effet dévastateur de la GvHD aiguë et chronique en termes de diminution de la survie, de la qualité de vie, de l'invalidité et besoin de soins supplémentaires. En effet, au-delà de l'impact dramatique sur la qualité et la quantité de vie des patients, les coûts pour le système de santé de la prise en charge de la GvHD aiguë et chronique sont excessivement élevés. À cet égard, les cellules CIK ont été considérées comme la thérapie cellulaire associée à un index thérapeutique plus favorable par rapport au DLI.
• Dans une première étude de phase I, les chercheurs ont observé des rémissions chez 3 des 11 patients traités par perfusion de cellules CIK à un moment où les cellules malignes étaient détectables. Dans chacun de ces 3 cas, le patient avait été préalablement traité sans succès par DLI classique. L'induction réussie d'une rémission par perfusion de cellules CIK après un DLI infructueux suggère que l'activité GVL (Graft Versus Leukemia) des cellules CIK était attribuable aux cellules NK-T. Dans un essai clinique de phase I ultérieur, la faisabilité de l'utilisation de cellules CIK provenant de donneurs frères et sœurs HLA compatibles a été évaluée. En utilisant une conception d'escalade de dose, les chercheurs ont montré que les cellules CIK pouvaient être administrées à des doses aussi élevées que 1x10 ^ 8 par kg de poids corporel du receveur sans provoquer de toxicité aiguë liée à la perfusion. Les chercheurs ont récemment rapporté les résultats finaux d'une étude pilote multicentrique de phase II, montrant que le traitement cellulaire CIK pour la rechute après GCSH est efficace avec une faible toxicité en termes de GvHD par rapport au DLI. Fait important pour la présente proposition, dans cette étude, 5 patients ont été traités dans le cadre de l'haplo-HSCT. Ceux-ci n'ont pas montré de réponse différente ou de problème de sécurité par rapport aux autres patients, suggérant la faisabilité de cette approche dans un contexte haplo-identique. De même, une autre étude sur la thérapie cellulaire CIK dans la GCSH incluant également des patients avec des donneurs haploidentiques a confirmé la faisabilité et la sécurité de cette approche. Considérant que les lymphocytes T infusés sont associés au risque d'induction de GvHD, en particulier dans le cadre d'une transplantation haplo-identique, de nouvelles thérapies cellulaires manipulées pour minimiser la GvHD tout en améliorant l'efficacité du greffon contre la leucémie doivent être testées dans des essais cliniques de phase précoce. Ainsi, le but de la présente proposition est d'utiliser les cellules CIK comme plate-forme pour une thérapie cellulaire sûre et efficace dans le cadre de la transplantation haplo-identique. Comme aucune toxicité limitant la dose n'a été atteinte dans les études de phase I/II et qu'aucune relation claire entre la dose et la toxicité et la réponse n'a émergé jusqu'à présent, dans la présente étude, les chercheurs ont prévu d'utiliser la dose standard finale de notre précédente étude de phase II de 5x106 cellules/kg, 5x10^6 et 10x10^6 cellules/kg sans modification de programme . Trois perfusions de cellules CIK seront administrées toutes les 3 semaines.