Infusione di cellule killer indotte da citochine derivate da donatore (CIK) in pazienti ematologici con recidiva dopo trapianto di cellule staminali aploidentiche (Haplo-CIK)

La recidiva della malattia è una delle principali cause di mortalità in seguito a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) per neoplasie ematologiche. Quando il trapianto allogenico fallisce, la strategia terapeutica più comune è aumentare l'attività antitumorale del sistema immunitario del donatore attraverso l'infusione di linfociti del donatore (DLI). L'uso del DLI può trattare efficacemente ricadute limitate, ma può indurre la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) nel range del 40-60% dei pazienti. Con i progressi nella procedura HSCT, l'uso di donatori familiari HLA non corrispondenti (aplo) è diventato fattibile e ha esteso l'opportunità di HSCT a quasi tutti i pazienti privi di un donatore HLA compatibile. A causa dei risultati promettenti della procedura e del più facile accesso al donatore, il numero di trapianti di aplo-HSCT è in forte aumento. Tuttavia, le strategie che mirano a suscitare il controllo immunitario della ricaduta dopo l'aplo-HSCT sono ostacolate dall'assenza di dati prospettici che guidano il trattamento e dal timore di indurre GvHD in questo contesto di profonda disparità HLA tra donatore e ricevente.

• Nonostante l'uso del DLI nell'aplo-HSCT non sia una pratica standard, il DLI viene occasionalmente utilizzato empiricamente, principalmente a causa della mancanza di trattamenti alternativi.
• Le cellule Cytokine Induced Killer (CIK) sono linfociti T che esprimono il marcatore CD56, cioè CIK sono cellule doppie positive CD3/CD56. Le cellule CIK sono prodotte in vitro incubando i leucociti del sangue secondo uno specifico protocollo di espansione che include la stimolazione iniziale con interferone-gamma e anticorpo anti-CD3, seguita dall'espansione con (interleuchina-2) IL-2. Le cellule CIK sono cellule non ristrette MHC, citotossiche, antitumorali che condividono le caratteristiche delle cellule T e NK e mostrano in vivo un'attività citolitica molto forte contro la leucemia, trapianto contro leucemia, pur essendo essenzialmente prive di reattività trapianto contro ospite. Mostrano una citotossicità indipendente dal TCR (recettore delle cellule T) naturale non ristretto MHC contro le cellule bersaglio maligne, che coinvolge il rilascio di perforina e granzima e NKG2D, nonché CD56 e altre piccole molecole bersaglio. Negli ultimi 15 anni i ricercatori hanno ampiamente studiato l'uso di cellule killer indotte da citochine (CIK) come terapia cellulare alternativa per trattare la recidiva della malattia dopo l'HSCT. La caratteristica chiave della terapia cellulare CIK nel contesto dell'aplo-HSCT è il minor rischio di indurre GvHD rispetto al DLI, che potrebbe consentire di evitare l'effetto devastante della GvHD acuta e cronica in termini di ridotta sopravvivenza, qualità della vita, disabilità e bisogno di cure aggiuntive. Infatti, al di là del drammatico impatto sulla qualità e quantità della vita dei pazienti, i costi per il sistema sanitario della gestione della GvHD acuta e cronica sono estremamente elevati. A questo proposito, le cellule CIK sono state considerate la terapia cellulare associata a un indice terapeutico più favorevole rispetto al DLI.
• In uno studio iniziale di fase I, i ricercatori hanno osservato remissioni in 3 pazienti su 11 che erano stati trattati con l'infusione di cellule CIK in un momento in cui erano rilevabili cellule maligne. In ciascuno di questi 3 casi, il paziente era stato precedentemente trattato senza successo con DLI convenzionale. Il successo dell'induzione della remissione mediante infusione di cellule CIK dopo un DLI non riuscito suggerisce che l'attività GVL (Graft Versus Leukemia) delle cellule CIK era attribuibile alle cellule NK-T. In un successivo studio clinico di fase I è stata valutata la fattibilità dell'utilizzo di cellule CIK da donatori di pari livello HLA. Utilizzando un progetto di aumento della dose, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule CIK potevano essere somministrate a dosi fino a 1x10^8 per kg di peso corporeo del ricevente senza causare tossicità acuta correlata all'infusione. I ricercatori hanno recentemente riportato i risultati finali di uno studio pilota multicentrico di fase II, dimostrando che il trattamento con cellule CIK per la recidiva dopo HSCT è efficace con una bassa tossicità in termini di GvHD rispetto al DLI. È importante sottolineare che per la presente proposta, in questo studio, 5 pazienti sono stati trattati nel contesto dell'aplo-HSCT. Questi non hanno mostrato alcuna risposta diversa o preoccupazione per la sicurezza rispetto ad altri pazienti, suggerendo la fattibilità di questo approccio in un contesto aploidentico. Allo stesso modo, un altro studio sulla terapia cellulare CIK nell'HSCT comprendente anche pazienti con donatori aploidentici ha confermato la fattibilità e la sicurezza di questo approccio. Considerando che le cellule T infuse sono associate al rischio di induzione di GvHD, specialmente nel contesto del trapianto aploidentico, nuove terapie cellulari manipolate per ridurre al minimo la GvHD migliorando al contempo l'efficacia del trapianto rispetto alla leucemia devono essere testate negli studi clinici in fase iniziale. Pertanto, lo scopo della presente proposta è utilizzare le cellule CIK come piattaforma per una terapia cellulare sicura ed efficace nel contesto del trapianto aploidentico. Poiché negli studi di fase I/II non è stata raggiunta alcuna tossicità dose-limitante e finora non è emersa una chiara relazione tra dose e tossicità e risposta, nel presente studio i ricercatori hanno pianificato di utilizzare la dose standard finale del nostro precedente studio di fase II di 5x106 cellule/kg, 5x10^6 e 10x10^6 cellule/kg senza modifica del programma . Saranno somministrate tre infusioni di cellule CIK ogni 3 settimane.