Infusjon av donoravledede cytokininduserte morderceller (CIK) hos hematologiske pasienter med tilbakefall etter haploidentisk stamcelletransplantasjon (Haplo-CIK)

Tilbakefall av sykdom er en hovedårsak til dødelighet etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for hematologiske maligniteter. Når allogen transplantasjon mislykkes, er den vanligste terapeutiske strategien å øke antitumoraktiviteten til donorimmunsystemet gjennom infusjon av donorlymfocytter (DLI). Bruk av DLI kan effektivt behandle begrensede tilbakefall, men kan indusere graft-versus-host disease (GvHD) i området 40-60 % av pasientene. Med fremskritt i HSCT-prosedyren ble bruken av HLA-mismatchede (haplo) familiedonorer mulig og utvidet muligheten for HSCT til nesten alle pasienter som mangler en HLA-matchet donor. På grunn av de lovende resultatene av prosedyren og lettere tilgang til giveren, øker antallet haplo-HSCT-transplantasjoner kraftig. Imidlertid hemmes strategier som tar sikte på å fremkalle immunkontroll av tilbakefallet etter haplo-HSCT av fravær av prospektive data som veileder behandling og frykten for å indusere GvHD i denne settingen av dyp HLA-forskjell mellom giver og mottaker.

• Til tross for at bruk av DLI i haplo-HSCT ikke er en standard praksis, brukes DLI noen ganger empirisk, hovedsakelig på grunn av mangel på alternativ behandling.
• Cytokin-induserte morderceller (CIK) er T-lymfocytter som uttrykker CD56-markøren, dvs. CIK er CD3/CD56 doble positive celler. CIK-celler produseres in vitro ved å inkubere blodleukocytter i henhold til en spesifikk ekspansjonsprotokoll som inkluderer initial stimulering med Interferon-gamma og anti-CD3-antistoff, etterfulgt av ekspansjon med (Interleukin-2) IL-2. CIK-celler er ikke-MHC-begrensede, cytotoksiske, antitumorale celler som deler egenskapene til både T- og NK-celler og viser in vivo en meget sterk cytolytisk aktivitet mot leukemi, graft versus leukemi, mens de i det vesentlige er blottet for graft versus vert-reaktivitet. De viser en naturlig ikke-MHC-begrenset (T-cellereseptor)TCR-uavhengig cytotoksisitet mot ondartede målceller, som involverer frigjøring av perforin og granzym og NKG2D, samt CD56 og andre små målmolekyler. I løpet av de siste 15 årene har etterforskerne grundig studert bruken av cytokininduserte drepeceller (CIK) som alternativ cellulær terapi for å behandle tilbakefall av sykdom etter HSCT. Nøkkeltrekket ved CIK-celleterapi i sammenheng med haplo-HSCT er den lavere risikoen for å indusere GvHD sammenlignet med DLI, som kan tillate å unngå den ødeleggende effekten av akutt og kronisk GvHD i form av redusert overlevelse, livskvalitet, funksjonshemming og behov for ekstra omsorg. Faktisk, utover den dramatiske innvirkningen på pasientens kvalitet og kvantitet av liv, er kostnadene for helsesystemet for behandling av akutt og kronisk GvHD ekstremt høye. I denne forbindelse har CIK-celler blitt sett på som den cellulære terapien som er assosiert med en mer gunstig terapeutisk indeks sammenlignet med DLI.
• I en tidlig fase I-studie observerte etterforskerne remisjoner hos 3 av 11 pasienter som ble behandlet med infusjon av CIK-celler på et tidspunkt da ondartede celler kunne påvises. I hvert av disse 3 tilfellene hadde pasienten tidligere blitt behandlet uten hell med konvensjonell DLI. Vellykket remisjonsinduksjon ved infusjon av CIK-celler etter mislykket DLI antyder at (Graft Versus Leukemia) GVL-aktiviteten til CIK-celler kan tilskrives NK-T-celler. I en påfølgende fase I klinisk studie ble det vurdert gjennomførbarheten av å bruke CIK-celler fra HLA-matchede søskendonorer. Ved å bruke et doseeskaleringsdesign, viste etterforskerne at CIK-celler kunne gis i doser så høye som 1x10^8 per kg mottakerkroppsvekt uten å forårsake akutt infusjonsrelatert toksisitet. Etterforskerne rapporterte nylig de endelige resultatene av en fase II multisenterpilotstudie, som viser at CIK-cellebehandling for tilbakefall etter HSCT er effektiv med lav toksisitet når det gjelder GvHD sammenlignet med DLI. Viktig for det nåværende forslaget, i denne studien ble 5 pasienter behandlet i sammenheng med haplo-HSCT. Disse viste ingen annen respons eller sikkerhetsbekymring sammenlignet med andre pasienter, noe som tyder på gjennomførbarheten av denne tilnærmingen i en haploidentisk kontekst. På samme måte bekreftet en annen studie av CIK cellulær terapi i HSCT inkludert pasienter med haploidentiske donorer gjennomførbarheten og sikkerheten til denne tilnærmingen. Tatt i betraktning at infunderte T-celler er assosiert med risiko for GvHD-induksjon, spesielt i den haploidentiske transplantasjonssettingen, må nye cellulære terapier manipulert for å minimere GvHD mens de forbedrer graft-versus leukemi-effekten testes i tidlig fase av kliniske studier. Dermed er målet med det foreliggende forslaget å bruke CIK-celler som en plattform for en sikker og effektiv cellulær terapi i sammenheng med haploidentisk transplantasjon. Siden ingen dosebegrensende toksisitet er nådd i fase I/II-studier og ingen klar sammenheng mellom dose og både toksisitet og respons så langt, planla forskerne i denne studien å bruke den endelige standarddosen fra vår forrige fase II-studie på 5x106 celler/kg, 5x10^6 og 10x10^6 celler/kg uten planendring . Tre infusjoner av CIK-celler vil bli administrert hver 3. uke.