Инфузия донорских цитокин-индуцированных клеток-киллеров (CIK) гематологическим пациентам с рецидивом после гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (Haplo-CIK)

Рецидив заболевания является основной причиной смертности после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по поводу онкогематологических заболеваний. При неэффективности аллогенного трансплантата наиболее распространенной терапевтической стратегией является повышение противоопухолевой активности донорской иммунной системы путем инфузии донорских лимфоцитов (ДЛИ). Использование DLI может эффективно лечить ограниченные рецидивы, но может индуцировать реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у 40–60% пациентов. Благодаря достижениям в процедуре ТГСК использование HLA-несовместимых (гапло) семейных доноров стало возможным и расширило возможности для ТГСК почти для всех пациентов, у которых нет HLA-совместимого донора. Благодаря многообещающим результатам процедуры и более легкому доступу к донору количество трансплантаций гапло-ТГСК резко возрастает. Тем не менее, стратегиям, направленным на достижение иммунного контроля рецидива после гапло-ТГСК, препятствует отсутствие проспективных данных, которые определяют лечение, и страх вызвать РТПХ в условиях глубокого несоответствия HLA между донором и реципиентом.

• Несмотря на то, что использование DLI при гапло-ТГСК не является стандартной практикой, DLI иногда используются эмпирически, в основном из-за отсутствия альтернативного лечения.
• Цитокин-индуцированные клетки-киллеры (CIK) представляют собой Т-лимфоциты, экспрессирующие маркер CD56, т.е. CIK представляют собой двойные CD3/CD56-положительные клетки. Клетки CIK получают in vitro путем инкубации лейкоцитов крови в соответствии со специфическим протоколом размножения, который включает начальную стимуляцию гамма-интерфероном и антителом против CD3 с последующим размножением (интерлейкином-2) IL-2. Клетки CIK представляют собой цитотоксические противоопухолевые клетки, не ограниченные MHC, которые имеют общие характеристики как Т-клеток, так и NK-клеток и демонстрируют in vivo очень сильную цитолитическую активность против лейкемии, трансплантата против лейкемии, в то же время практически лишены реактивности трансплантат против хозяина. Они демонстрируют естественную, не ограниченную MHC (T-клеточный рецептор), независимую от TCR цитотоксичность против злокачественных клеток-мишеней, включая высвобождение перфорина и гранзима и NKG2D, а также CD56 и других малых молекул-мишеней. За последние 15 лет исследователи широко изучили использование клеток-киллеров, индуцированных цитокинами (CIK), в качестве альтернативной клеточной терапии для лечения рецидива заболевания после ТГСК. Ключевой особенностью клеточной терапии CIK в контексте гапло-ТГСК является более низкий риск индукции РТПХ по сравнению с DLI, что может позволить избежать разрушительного влияния острой и хронической РТПХ в плане снижения выживаемости, качества жизни, инвалидизации и необходимость дополнительного ухода. Действительно, помимо значительного влияния на качество и количество жизни пациентов, затраты системы здравоохранения на лечение острой и хронической БТПХ чрезвычайно высоки. В связи с этим клетки CIK рассматривались как клеточная терапия, связанная с более благоприятным терапевтическим индексом по сравнению с DLI.
• В ранней фазе исследования исследователи наблюдали ремиссию у 3 из 11 пациентов, получавших инфузию клеток CIK в то время, когда обнаруживались злокачественные клетки. В каждом из этих 3 случаев пациент ранее безуспешно лечился традиционным DLI. Успешная индукция ремиссии инфузией клеток CIK после неудачной DLI предполагает, что GVL-активность (трансплантат против лейкемии) клеток CIK была связана с NK-T-клетками. В последующем клиническом испытании фазы I оценивалась возможность использования клеток CIK от HLA-совместимых родственных доноров. Используя план повышения дозы, исследователи показали, что клетки CIK можно вводить в дозах до 1x10^8 на кг массы тела реципиента, не вызывая острой токсичности, связанной с инфузией. Исследователи недавно сообщили об окончательных результатах многоцентрового пилотного исследования фазы II, показывающего, что лечение рецидива после ТГСК клетками CIK эффективно с низкой токсичностью с точки зрения GvHD по сравнению с DLI. Что важно для настоящего предложения, в этом исследовании 5 пациентов лечили в контексте гапло-ТГСК. Они не продемонстрировали какой-либо другой реакции или беспокойства по поводу безопасности по сравнению с другими пациентами, что позволяет предположить осуществимость этого подхода в гаплоидентичном контексте. Точно так же другое исследование клеточной терапии CIK при ТГСК, включающее также пациентов с гаплоидентичными донорами, подтвердило осуществимость и безопасность этого подхода. Учитывая, что введенные Т-клетки связаны с риском индукции РТПХ, особенно в условиях гаплоидентичной трансплантации, новые клеточные методы лечения, направленные на минимизацию РТПХ при одновременном повышении эффективности реакции «трансплантат против лейкемии», должны быть протестированы на ранней стадии клинических испытаний. Таким образом, целью настоящего предложения является использование клеток CIK в качестве платформы для безопасной и эффективной клеточной терапии в контексте гаплоидентичной трансплантации. Поскольку в исследованиях фазы I/II не было достигнуто дозолимитирующей токсичности и до сих пор не выявлено четкой взаимосвязи между дозой, токсичностью и реакцией, в настоящем исследовании исследователи планировали использовать окончательную стандартную дозу нашего предыдущего исследования фазы II, равную 5x106. клеток/кг, 5x10^6 и 10x10^6 клеток/кг без изменения графика. Три инфузии клеток CIK будут вводиться каждые 3 недели.