Infusie van van een donor afkomstige cytokine-geïnduceerde killercellen (CIK) bij hematologische patiënten die terugvielen na haplo-identieke stamceltransplantatie (Haplo-CIK)

Terugval van de ziekte is een belangrijke doodsoorzaak na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor hematologische maligniteiten. Wanneer allogene transplantatie mislukt, is de meest gebruikelijke therapeutische strategie het verhogen van de antitumoractiviteit van het donorimmuunsysteem door infusie van donorlymfocyten (DLI). Het gebruik van DLI kan beperkte recidieven effectief behandelen, maar kan graft-versus-host-ziekte (GvHD) veroorzaken bij 40-60% van de patiënten. Met de vooruitgang in de HSCT-procedure werd het gebruik van HLA-niet-overeenkomende (haplo) familiedonoren haalbaar en breidde de mogelijkheid voor HSCT uit tot bijna alle patiënten zonder een HLA-gematchte donor. Vanwege de veelbelovende resultaten van de procedure en de gemakkelijkere toegang tot de donor, neemt het aantal haplo-HSCT-transplantaties sterk toe. Strategieën die gericht zijn op het opwekken van de immuuncontrole van de terugval na haplo-HSCT worden echter gehinderd door het ontbreken van prospectieve gegevens die de behandeling sturen en de angst om GvHD te induceren in deze setting van grote HLA-ongelijkheid tussen donor en ontvanger.

• Ondanks dat het gebruik van DLI bij haplo-HSCT geen standaardpraktijk is, wordt DLI af en toe empirisch gebruikt, voornamelijk vanwege het ontbreken van een alternatieve behandeling.
• Cytokine Induced Killer (CIK)-cellen zijn T-lymfocyten die de CD56-marker tot expressie brengen, d.w.z. CIK zijn CD3/CD56 dubbel positieve cellen. CIK-cellen worden in vitro geproduceerd door bloedleukocyten te incuberen volgens een specifiek expansieprotocol dat initiële stimulatie met interferon-gamma en anti-CD3-antilichaam omvat, gevolgd door expansie met (Interleukine-2) IL-2. CIK-cellen zijn niet-MHC-beperkte, cytotoxische, antitumorale cellen die kenmerken van zowel T- als NK-cellen delen en in vivo een zeer sterke cytolytische activiteit tegen leukemie, graft-versus-leukemie, vertonen, terwijl ze in wezen verstoken zijn van graft-versus-host-reactiviteit. Ze vertonen een natuurlijke niet-MHC-beperkte (T-celreceptor)TCR-onafhankelijke cytotoxiciteit tegen kwaadaardige doelwitcellen, waarbij perforine en granzyme vrijkomen en NKG2D, evenals CD56 en andere kleine doelwitmoleculen. In de afgelopen 15 jaar hebben de onderzoekers het gebruik van cytokine-geïnduceerde killercellen (CIK) uitgebreid bestudeerd als alternatieve cellulaire therapie om terugval na HSCT te behandelen. Het belangrijkste kenmerk van CIK-celtherapie in de context van haplo-HSCT is het lagere risico op het induceren van GvHD in vergelijking met DLI, waardoor het verwoestende effect van acute en chronische GvHD in termen van verminderde overleving, kwaliteit van leven, invaliditeit en extra zorg nodig hebben. Afgezien van de dramatische impact op de kwaliteit en kwantiteit van het leven van patiënten, zijn de kosten voor het gezondheidssysteem van het beheer van acute en chronische GvHD buitengewoon hoog. In dit opzicht worden CIK-cellen beschouwd als de cellulaire therapie die wordt geassocieerd met een gunstigere therapeutische index in vergelijking met DLI.
• In een vroege fase I-studie zagen de onderzoekers remissies bij 3 van de 11 patiënten die werden behandeld met infusie van CIK-cellen op een moment dat kwaadaardige cellen detecteerbaar waren. In elk van deze 3 gevallen was de patiënt eerder zonder succes behandeld met conventionele DLI. Succesvolle inductie van remissie door infusie van CIK-cellen na niet-succesvolle DLI suggereert dat de (Graft versus Leukemie) GVL-activiteit van CIK-cellen toe te schrijven was aan NK-T-cellen. In een daaropvolgende klinische fase I-studie werd de haalbaarheid beoordeeld van het gebruik van CIK-cellen van HLA-gematchte broers en zussen. Met behulp van een ontwerp met dosisescalatie toonden de onderzoekers aan dat CIK-cellen konden worden toegediend in doses van wel 1x10^8 per kg lichaamsgewicht van de ontvanger zonder acute infusiegerelateerde toxiciteit te veroorzaken. De onderzoekers rapporteerden onlangs de eindresultaten van een fase II multicenter pilootstudie, waaruit bleek dat CIK-celbehandeling voor de terugval na HSCT effectief is met een lage toxiciteit in termen van GvHD in vergelijking met DLI. Belangrijk voor het huidige voorstel, in deze studie werden 5 patiënten behandeld in de context van haplo-HSCT. Deze vertoonden geen andere respons of bezorgdheid over de veiligheid in vergelijking met andere patiënten, wat de haalbaarheid van deze benadering in een haploidentieke context suggereert. Evenzo bevestigde een andere studie van CIK-celtherapie bij HSCT, waarbij ook patiënten met haplo-identieke donoren betrokken waren, de haalbaarheid en veiligheid van deze aanpak. Gezien het feit dat geïnfundeerde T-cellen geassocieerd zijn met het risico op GvHD-inductie, vooral in de haplo-identieke transplantatiesetting, moeten nieuwe cellulaire therapieën die worden gemanipuleerd om GvHD te minimaliseren en tegelijkertijd de werkzaamheid van graft-versus leukemie te verbeteren, worden getest in klinische onderzoeken in de vroege fase. Het doel van dit voorstel is dus om CIK-cellen te gebruiken als een platform voor een veilige en effectieve cellulaire therapie in de context van haplo-identieke transplantatie. Aangezien er in fase I/II-onderzoeken geen dosisbeperkende toxiciteit is bereikt en er tot nu toe geen duidelijke relatie tussen dosis en zowel toxiciteit als respons naar voren is gekomen, waren de onderzoekers van plan om in dit onderzoek de uiteindelijke standaarddosis van ons vorige fase II-onderzoek van 5x106 te gebruiken. cellen/kg, 5x10^6 en 10x10^6 cellen/kg zonder schemawijziging. Elke 3 weken zullen drie infusies met CIK-cellen worden toegediend.