Infusão de Células Assassinas Induzidas por Citocinas Derivadas de Doador (CIK) em Pacientes Hematológicos Recidivantes Após Transplante de Células Tronco Haploidênticas (Haplo-CIK)

A recidiva da doença é uma das principais causas de mortalidade após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) para malignidades hematológicas. Quando o transplante alogênico falha, a estratégia terapêutica mais comum é aumentar a atividade antitumoral do sistema imune do doador por meio da infusão de linfócitos do doador (DLI). O uso de DLI pode efetivamente tratar recidivas limitadas, mas pode induzir doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) na faixa de 40-60% dos pacientes. Com os avanços no procedimento de TCTH, o uso de doadores familiares com HLA incompatível (haplo) tornou-se viável e ampliou a oportunidade de TCTH para quase todos os pacientes sem um doador HLA compatível. Devido aos resultados promissores do procedimento e ao acesso mais fácil ao doador, o número de transplantes de haplo-TCTH está aumentando vertiginosamente. No entanto, as estratégias que visam obter o controle imunológico da recaída após o haplo-HSCT são dificultadas pela ausência de dados prospectivos que orientem o tratamento e pelo medo de induzir GvHD neste cenário de profunda disparidade de HLA entre doador e receptor.

• Apesar do uso de DLI em haplo-HSCT não ser uma prática padrão, DLI são ocasionalmente usados ​​empiricamente, principalmente devido à falta de tratamento alternativo.
• Células Assassinas Induzidas por Citocinas (CIK) são linfócitos T que expressam o marcador CD56, ou seja, CIK são células duplamente positivas CD3/CD56. As células CIK são produzidas in vitro por incubação de leucócitos sanguíneos de acordo com um protocolo de expansão específico que inclui estimulação inicial com Interferon-gama e anticorpo anti-CD3, seguida de expansão com (Interleucina-2) IL-2. As células CIK são células antitumorais não restritas a MHC, citotóxicas, que compartilham características de células T e NK e mostram in vivo uma atividade citolítica muito forte contra leucemia, enxerto versus leucemia, enquanto são essencialmente desprovidas de reatividade do enxerto versus hospedeiro. Eles mostram uma citotoxicidade independente de TCR (receptor de células T) natural não restrito a MHC contra células-alvo malignas, envolvendo liberação de perforina e granzima e NKG2D, bem como CD56 e outras pequenas moléculas-alvo. Nos últimos 15 anos, os pesquisadores estudaram extensivamente o uso de células assassinas induzidas por citocinas (CIK) como terapia celular alternativa para tratar a recidiva da doença após o HSCT. A principal característica da terapia celular CIK no contexto do haplo-HSCT é o menor risco de induzir GvHD em comparação com DLI, o que poderia permitir evitar o efeito devastador do GvHD agudo e crônico em termos de diminuição da sobrevida, qualidade de vida, incapacidade e necessidade de cuidados adicionais. De fato, além do impacto dramático na qualidade e quantidade de vida dos pacientes, os custos para o sistema de saúde do manejo da GvHD aguda e crônica são extremamente altos. A este respeito, as células CIK têm sido consideradas como a terapia celular que está associada a um índice terapêutico mais favorável em comparação com DLI.
• Em um estudo inicial de Fase I, os investigadores observaram remissões em 3 de 11 pacientes tratados com infusão de células CIK em um momento em que as células malignas eram detectáveis. Em cada um desses 3 casos, o paciente havia sido previamente tratado sem sucesso com DLI convencional. A indução de remissão bem-sucedida por infusão de células CIK após DLI sem sucesso sugere que a atividade GVL (Enxerto Versus Leucemia) das células CIK era atribuível às células NK-T. Em um ensaio clínico de fase I subsequente, foi avaliada a viabilidade do uso de células CIK de doadores irmãos HLA compatíveis. Usando um esquema de escalonamento de dose, os pesquisadores mostraram que as células CIK podem ser administradas em doses tão altas quanto 1x10^8 por kg de peso corporal do receptor sem causar toxicidade aguda relacionada à infusão. Os investigadores relataram recentemente os resultados finais de um estudo piloto multicêntrico de fase II, mostrando que o tratamento com células CIK para a recaída após HSCT é eficaz com baixa toxicidade em termos de GvHD em comparação com DLI. Importante para a presente proposta, neste estudo, 5 pacientes foram tratados no contexto do haplo-TCTH. Estes não mostraram nenhuma resposta diferente ou preocupação com a segurança em comparação com outros pacientes, sugerindo a viabilidade dessa abordagem em um contexto haploidêntico. Da mesma forma, outro estudo de terapia celular CIK em TCTH incluindo também pacientes com doadores haploidênticos confirmou a viabilidade e segurança dessa abordagem. Considerando que as células T infundidas estão associadas ao risco de indução de GvHD, especialmente no cenário de transplante haploidêntico, novas terapias celulares manipuladas para minimizar o GvHD enquanto aumentam a eficácia do enxerto versus leucemia precisam ser testadas em ensaios clínicos de fase inicial. Assim, o objetivo da presente proposta é utilizar as células CIK como plataforma para uma terapia celular segura e eficaz no contexto do transplante haploidêntico. Como nenhuma toxicidade limitante de dose foi alcançada em estudos de fase I/II e nenhuma relação clara entre dose e toxicidade e resposta surgiu até agora, no presente estudo, os investigadores planejaram usar a dose padrão final de nosso estudo anterior de fase II de 5x106 células/kg, 5x10^6 e 10x10^6 células/kg sem modificação do esquema . Três infusões de células CIK serão administradas a cada 3 semanas.