Infusion von Spender-abgeleiteten Zytokin-induzierten Killerzellen (CIK) bei hämatologischen Patienten mit Rückfall nach haploidentischer Stammzelltransplantation (Haplo-CIK)

Krankheitsrückfälle sind eine Haupttodesursache nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) bei hämatologischen Malignomen. Wenn eine allogene Transplantation versagt, besteht die häufigste therapeutische Strategie darin, die Anti-Tumor-Aktivität des Spender-Immunsystems durch Infusion von Spender-Lymphozyten (DLI) zu erhöhen. Die Anwendung von DLI kann begrenzte Schübe wirksam behandeln, kann jedoch bei 40-60 % der Patienten eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) auslösen. Mit den Fortschritten im HSCT-Verfahren wurde die Verwendung von HLA-nicht übereinstimmenden (Haplo-)Familienspendern möglich und erweiterte die Möglichkeit für HSCT auf fast alle Patienten, denen ein HLA-passender Spender fehlt. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse des Verfahrens und des leichteren Zugangs zum Spender nimmt die Zahl der Haplo-HSCT-Transplantationen stark zu. Allerdings werden Strategien, die darauf abzielen, die Immunkontrolle des Rückfalls nach Haplo-HSCT hervorzurufen, durch das Fehlen prospektiver Daten behindert, die die Behandlung leiten, und die Angst, GvHD in diesem Umfeld tiefgreifender HLA-Disparitäten zwischen Spender und Empfänger zu induzieren.

• Obwohl die Verwendung von DLI in der Haplo-HSCT keine Standardpraxis ist, wird DLI gelegentlich empirisch verwendet, hauptsächlich aufgrund des Mangels an alternativen Behandlungen.
• Cytokine Induced Killer (CIK)-Zellen sind T-Lymphozyten, die den CD56-Marker exprimieren, d. h. CIK sind doppelt positive CD3/CD56-Zellen. CIK-Zellen werden in vitro durch Inkubation von Blutleukozyten gemäß einem spezifischen Expansionsprotokoll hergestellt, das eine anfängliche Stimulation mit Interferon-gamma und Anti-CD3-Antikörper, gefolgt von einer Expansion mit (Interleukin-2) IL-2 umfasst. CIK-Zellen sind nicht MHC-beschränkte, zytotoxische Antitumorzellen, die Eigenschaften von T- und NK-Zellen teilen und in vivo eine sehr starke zytolytische Aktivität gegen Leukämie, Graft versus Leukemia, zeigen, während sie im Wesentlichen frei von Graft-versus-Host-Reaktivität sind. Sie zeigen eine natürliche, nicht MHC-restringierte (T-Zell-Rezeptor)TCR-unabhängige Zytotoxizität gegen maligne Zielzellen, die Perforin- und Granzym-Freisetzung und NKG2D sowie CD56 und andere kleine Zielmoleküle umfasst. In den vergangenen 15 Jahren haben die Forscher die Verwendung von Zytokin-induzierten Killerzellen (CIK) als alternative Zelltherapie zur Behandlung von Krankheitsrückfällen nach HSZT ausgiebig untersucht. Das Hauptmerkmal der CIK-Zelltherapie im Zusammenhang mit Haplo-HSZT ist das geringere Risiko einer GvHD-Induktion im Vergleich zu DLI, was es ermöglichen könnte, die verheerenden Auswirkungen einer akuten und chronischen GvHD in Bezug auf verringertes Überleben, Lebensqualität, Behinderung und zu vermeiden Bedarf an zusätzlicher Pflege. Abgesehen von den dramatischen Auswirkungen auf die Lebensqualität und Quantität der Patienten sind die Kosten für das Gesundheitssystem für die Behandlung der akuten und chronischen GvHD in der Tat außerordentlich hoch. In dieser Hinsicht wurden CIK-Zellen als die Zelltherapie angesehen, die im Vergleich zu DLI mit einem günstigeren therapeutischen Index verbunden ist.
• In einer frühen Phase-I-Studie beobachteten die Forscher Remissionen bei 3 von 11 Patienten, die mit einer Infusion von CIK-Zellen zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als bösartige Zellen nachweisbar waren. In jedem dieser 3 Fälle war der Patient zuvor erfolglos mit konventionellem DLI behandelt worden. Eine erfolgreiche Remissionsinduktion durch Infusion von CIK-Zellen nach erfolgloser DLI legt nahe, dass die GVL-Aktivität (Graft versus Leukemia) von CIK-Zellen NK-T-Zellen zuzuschreiben war. In einer anschließenden klinischen Phase-I-Studie wurde die Machbarkeit der Verwendung von CIK-Zellen von HLA-passenden Geschwisterspendern bewertet. Unter Verwendung eines Dosiseskalationsdesigns zeigten die Forscher, dass CIK-Zellen in Dosen von bis zu 1x10^8 pro kg Körpergewicht des Empfängers verabreicht werden konnten, ohne eine akute infusionsbedingte Toxizität zu verursachen. Die Forscher berichteten kürzlich über die endgültigen Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Pilotstudie, die zeigten, dass die CIK-Zellbehandlung für das Rezidiv nach HSZT bei geringer Toxizität in Bezug auf GvHD im Vergleich zu DLI wirksam ist. Wichtig für den vorliegenden Vorschlag ist, dass in dieser Studie 5 Patienten im Rahmen einer Haplo-HSZT behandelt wurden. Diese zeigten keine unterschiedlichen Reaktionen oder Sicherheitsbedenken im Vergleich zu anderen Patienten, was auf die Durchführbarkeit dieses Ansatzes in einem haploidentischen Kontext hindeutet. In ähnlicher Weise bestätigte eine weitere Studie zur CIK-Zelltherapie bei HSCT, an der auch Patienten mit haploidentischen Spendern teilnahmen, die Durchführbarkeit und Sicherheit dieses Ansatzes. In Anbetracht dessen, dass infundierte T-Zellen mit dem Risiko einer GvHD-Induktion verbunden sind, insbesondere bei haploidentischen Transplantationen, müssen neuartige Zelltherapien, die manipuliert werden, um GvHD zu minimieren und gleichzeitig die Transplantat-gegen-Leukämie-Wirksamkeit zu verbessern, in frühen klinischen Studien getestet werden. Ziel des vorliegenden Antrags ist es daher, CIK-Zellen als Plattform für eine sichere und effektive Zelltherapie im Rahmen der haploidentischen Transplantation zu nutzen. Da in Phase-I/II-Studien keine dosislimitierende Toxizität erreicht wurde und sich bisher kein klarer Zusammenhang zwischen Dosis und sowohl Toxizität als auch Ansprechen herauskristallisierte, planten die Prüfärzte in der vorliegenden Studie, die endgültige Standarddosis unserer vorherigen Phase-II-Studie von 5 x 106 zu verwenden Zellen/kg, 5x10^6 und 10x10^6 Zellen/kg ohne Planänderung . Drei Infusionen von CIK-Zellen werden alle 3 Wochen verabreicht.