Infusion av donatorhärledda cytokininducerade mördarceller (CIK) hos hematologiska patienter med återfall efter haploidentisk stamcellstransplantation (Haplo-CIK)

Återfall i sjukdomen är en viktig orsak till dödlighet efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för hematologiska maligniteter. När allogen transplantation misslyckas är den vanligaste terapeutiska strategin att öka donatorns immunsystems antitumöraktivitet genom infusion av donatorlymfocyter (DLI). Användning av DLI kan effektivt behandla begränsade skov, men kan inducera graft-versus-host-sjukdom (GvHD) i intervallet 40-60 % av patienterna. Med framstegen inom HSCT-proceduren blev användningen av HLA-felmatchade (haplo) familjedonatorer möjlig och utökade möjligheten för HSCT till nästan alla patienter som saknade en HLA-matchad donator. På grund av de lovande resultaten av proceduren och den lättare tillgången till donatorn ökar antalet haplo-HSCT-transplantationer kraftigt. Men strategier som syftar till att framkalla immunkontrollen av återfallet efter haplo-HSCT hämmas av frånvaron av prospektiva data som vägleder behandling och rädslan för att inducera GvHD i denna miljö med djup HLA-skillnad mellan givare och mottagare.

• Trots att användningen av DLI i haplo-HSCT inte är en standardpraxis, används DLI ibland empiriskt, främst på grund av bristen på alternativ behandling.
• Cytokin-inducerade mördarceller (CIK) är T-lymfocyter som uttrycker CD56-markören, dvs. CIK är CD3/CD56 dubbelpositiva celler. CIK-celler produceras in vitro genom att inkubera blodleukocyter enligt ett specifikt expansionsprotokoll som inkluderar initial stimulering med Interferon-gamma och anti-CD3-antikropp, följt av expansion med (Interleukin-2) IL-2. CIK-celler är icke MHC-begränsade, cytotoxiska, anti-tumorala celler som delar egenskaper hos både T- och NK-celler och visar in vivo en mycket stark cytolytisk aktivitet mot leukemi, transplantat kontra leukemi, samtidigt som de väsentligen saknar transplantat-mot-värd-reaktivitet. De visar en naturlig icke-MHC-begränsad (T-cellreceptor)TCR-oberoende cytotoxicitet mot maligna målceller, som involverar frisättning av perforin och granzym och NKG2D, såväl som CD56 och andra små målmolekyler. Under de senaste 15 åren har forskarna utförligt studerat användningen av cytokininducerade mördarceller (CIK) som alternativ cellterapi för att behandla sjukdomsrelaps efter HSCT. Nyckelegenskapen för CIK-cellterapi i samband med haplo-HSCT är den lägre risken för att inducera GvHD jämfört med DLI, vilket kan göra det möjligt att undvika den förödande effekten av akut och kronisk GvHD i termer av minskad överlevnad, livskvalitet, funktionshinder och behov av ytterligare vård. Faktum är att utöver den dramatiska inverkan på patienters livskvalitet och kvantitet, är kostnaderna för hälsosystemet för hantering av akut och kronisk GvHD oerhört höga. I detta avseende har CIK-celler betraktats som den cellulära terapin som är associerad med ett mer fördelaktigt terapeutiskt index jämfört med DLI.
• I en tidig fas I-studie observerade forskarna remissioner hos 3 av 11 patienter som behandlades med infusion av CIK-celler vid en tidpunkt då maligna celler kunde detekteras. I vart och ett av dessa 3 fall hade patienten tidigare behandlats utan framgång med konventionell DLI. Framgångsrik remissionsinduktion genom infusion av CIK-celler efter misslyckad DLI tyder på att (Graft Versus Leukemi) GVL-aktiviteten hos CIK-celler var hänförlig till NK-T-celler. I en efterföljande fas I klinisk prövning utvärderades genomförbarheten av att använda CIK-celler från HLA-matchade syskondonatorer. Med hjälp av en dosökningsdesign visade utredarna att CIK-celler kunde ges i doser så höga som 1x10^8 per kg mottagarens kroppsvikt utan att orsaka akut infusionsrelaterad toxicitet. Utredarna rapporterade nyligen de slutliga resultaten av en fas II multicenterpilotstudie, som visar att CIK-cellbehandling för återfallet efter HSCT är effektiv med låg toxicitet när det gäller GvHD jämfört med DLI. Viktigt för detta förslag, i denna studie, behandlades 5 patienter i samband med haplo-HSCT. Dessa visade inte något annorlunda svar eller säkerhetsproblem jämfört med andra patienter, vilket tyder på genomförbarheten av detta tillvägagångssätt i ett haploidentiskt sammanhang. På liknande sätt bekräftade en annan studie av CIK cellulär terapi i HSCT inklusive patienter med haploidentiska donatorer genomförbarheten och säkerheten för detta tillvägagångssätt. Med tanke på att infunderade T-celler är förknippade med risk för GvHD-induktion, särskilt i den haploidentiska transplantationsmiljön, måste nya cellulära terapier manipulerade för att minimera GvHD samtidigt som effekten av transplantat-versus leukemi förbättras testas i kliniska prövningar i tidig fas. Sålunda är syftet med föreliggande förslag att använda CIK-celler som en plattform för en säker och effektiv cellterapi i samband med haploidentisk transplantation. Eftersom ingen dosbegränsande toxicitet har uppnåtts i fas I/II-studier och inget tydligt samband mellan dos och både toxicitet och respons framkommit hittills, planerade utredarna i den aktuella studien att använda den slutliga standarddosen från vår tidigare fas II-studie på 5x106 celler/kg, 5x10^6 och 10x10^6 celler/kg utan schemaändring . Tre infusioner av CIK-celler kommer att administreras var tredje vecka.