Infusión de células asesinas inducidas por citoquinas (CIK) derivadas de donantes en pacientes hematológicos en recaída después de un trasplante de células madre haploidénticas (Haplo-CIK)

La recaída de la enfermedad es una de las principales causas de mortalidad después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) por neoplasias malignas hematológicas. Cuando el trasplante alogénico falla, la estrategia terapéutica más común es aumentar la actividad antitumoral del sistema inmunitario del donante mediante la infusión de linfocitos del donante (DLI). El uso de DLI puede tratar eficazmente recaídas limitadas, pero puede inducir la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) en el rango de 40-60% de los pacientes. Con los avances en el procedimiento HSCT, el uso de donantes familiares con HLA no compatible (haplo) se volvió factible y extendió la oportunidad de HSCT a casi todos los pacientes que no tenían un donante HLA compatible. Debido a los resultados prometedores del procedimiento y al acceso más fácil al donante, el número de trasplantes de haplo-HSCT está aumentando considerablemente. Sin embargo, las estrategias que apuntan a obtener el control inmunológico de la recaída después del haplo-TPH se ven obstaculizadas por la ausencia de datos prospectivos que guíen el tratamiento y el temor de inducir la EICH en este contexto de profunda disparidad de HLA entre el donante y el receptor.

• A pesar de que el uso de DLI en haplo-HSCT no es una práctica estándar, los DLI se utilizan ocasionalmente de forma empírica, principalmente debido a la falta de tratamiento alternativo.
• Las células asesinas inducidas por citocinas (CIK) son linfocitos T que expresan el marcador CD56, es decir, CIK son células doblemente positivas CD3/CD56. Las células CIK se producen in vitro mediante la incubación de leucocitos sanguíneos de acuerdo con un protocolo de expansión específico que incluye la estimulación inicial con interferón-gamma y anticuerpo anti-CD3, seguida de expansión con (interleucina-2) IL-2. Las células CIK son células antitumorales, citotóxicas y no restringidas por MHC que comparten características de las células T y NK y muestran in vivo una actividad citolítica muy fuerte contra la leucemia, injerto contra leucemia, mientras que esencialmente carecen de reactividad de injerto contra huésped. Muestran una citotoxicidad natural no restringida por MHC (receptor de células T) TCR independiente contra células dianas malignas, lo que implica la liberación de perforina y granzima y NKG2D, así como CD56 y otras moléculas diana pequeñas. En los últimos 15 años, los investigadores han estudiado exhaustivamente el uso de células asesinas inducidas por citoquinas (CIK) como terapia celular alternativa para tratar la recaída de la enfermedad después del HSCT. La característica clave de la terapia con células CIK en el contexto del haplo-TPH es el menor riesgo de inducir GvHD en comparación con DLI, lo que podría permitir evitar el efecto devastador de la GvHD aguda y crónica en términos de disminución de la supervivencia, calidad de vida, discapacidad y necesidad de cuidados adicionales. De hecho, más allá del impacto dramático en la calidad y cantidad de vida de los pacientes, los costos para el sistema de salud del manejo de la EICH aguda y crónica son extremadamente altos. En este sentido, las células CIK se han considerado como la terapia celular que se asocia con un índice terapéutico más favorable en comparación con DLI.
• En un estudio de Fase I inicial, los investigadores observaron remisiones en 3 de 11 pacientes que fueron tratados con una infusión de células CIK en un momento en que las células malignas eran detectables. En cada uno de estos 3 casos, el paciente había sido tratado previamente sin éxito con DLI convencional. La inducción exitosa de la remisión mediante la infusión de células CIK después de una DLI fallida sugiere que la actividad GVL (Graft Versus Leukemia) de las células CIK era atribuible a las células NK-T. En un ensayo clínico de fase I posterior, se evaluó la viabilidad de utilizar células CIK de hermanos donantes compatibles con HLA. Usando un diseño de aumento de dosis, los investigadores demostraron que las células CIK se podían administrar en dosis tan altas como 1x10^8 por kg de peso corporal del receptor sin causar toxicidad aguda relacionada con la infusión. Los investigadores informaron recientemente los resultados finales de un estudio piloto multicéntrico de fase II, que muestra que el tratamiento con células CIK para la recaída después del HSCT es efectivo con una baja toxicidad en términos de GvHD en comparación con DLI. Es importante destacar que para la presente propuesta, en este estudio, 5 pacientes fueron tratados en el contexto de haplo-TPH. Estos no mostraron ninguna respuesta diferente o preocupación por la seguridad en comparación con otros pacientes, lo que sugiere la viabilidad de este enfoque en un contexto haploidéntico. De manera similar, otro estudio de terapia celular CIK en HSCT que incluyó también a pacientes con donantes haploidénticos confirmó la viabilidad y seguridad de este enfoque. Teniendo en cuenta que las células T infundidas están asociadas con el riesgo de inducción de GvHD, especialmente en el entorno de trasplante haploidéntico, las nuevas terapias celulares manipuladas para minimizar la GvHD mientras mejoran la eficacia del injerto versus la leucemia deben probarse en ensayos clínicos de fase temprana. Por tanto, el objetivo de la presente propuesta es utilizar las células CIK como plataforma para una terapia celular segura y eficaz en el contexto del trasplante haploidéntico. Como no se ha alcanzado una toxicidad limitante de la dosis en los estudios de fase I/II y hasta ahora no ha surgido una relación clara entre la dosis y la toxicidad y la respuesta, en el presente estudio los investigadores planearon utilizar la dosis estándar final de nuestro estudio de fase II anterior de 5x106 células/kg, 5x10^6 y 10x10^6 células/kg sin modificación de horario. Se administrarán tres infusiones de células CIK cada 3 semanas.