Luovuttajaperäisten sytokiini-indusoitujen tappajasolujen (CIK) infuusio hematologisille potilaille, jotka ovat uusiutuneet haploidenttisen kantasolusiirron jälkeen (Haplo-CIK)

Taudin uusiutuminen on tärkein kuolleisuuden syy hematologisten pahanlaatuisten kasvainten allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen. Kun allogeeninen siirto epäonnistuu, yleisin terapeuttinen strategia on lisätä luovuttajan immuunijärjestelmän kasvainten vastaista aktiivisuutta luovuttajan lymfosyyttien (DLI) infuusion avulla. DLI:n käyttö voi tehokkaasti hoitaa rajoitettuja pahenemisvaiheita, mutta se voi aiheuttaa graft versus-host -taudin (GvHD) 40-60 %:lla potilaista. HSCT-menettelyn edistymisen myötä HLA-yhteensopimattomien (haplo) perheenluovuttajien käyttö tuli mahdolliseksi ja laajensi HSCT-mahdollisuuden lähes kaikkiin potilaisiin, joilla ei ollut HLA-yhteensopivaa luovuttajaa. Toimenpiteen lupaavien tulosten ja helpomman luovuttajan luokse johtuen haplo-HSCT-siirtojen määrä kasvaa jyrkästi. Strategioita, joilla pyritään saamaan aikaan uusiutumisen immuunihallinta haplo-HSCT:n jälkeen, haittaa kuitenkin hoitoa ohjaavien tulevaisuuden tietojen puuttuminen ja pelko GvHD:n indusoimisesta tässä tilanteessa, jossa luovuttajan ja vastaanottajan välillä on syvä HLA-ero.

• Vaikka DLI:n käyttö haplo-HSCT:ssä ei ole tavanomainen käytäntö, DLI:tä käytetään toisinaan empiirisesti, lähinnä vaihtoehtoisen hoidon puutteen vuoksi.
• Cytokine Induced Killer (CIK) -solut ovat T-lymfosyyttejä, jotka ilmentävät CD56-markkeria, so. CIK ovat CD3/CD56 kaksoispositiivisia soluja. CIK-soluja tuotetaan in vitro inkuboimalla veren leukosyyttejä spesifisen laajennusprotokollan mukaisesti, joka sisältää alkustimulaation interferoni-gamma- ja anti-CD3-vasta-aineella, mitä seuraa lisääminen (interleukiini-2) IL-2:lla. CIK-solut ovat MHC-rajoittamattomia, sytotoksisia, kasvainten vastaisia ​​soluja, joilla on sekä T- että NK-solujen ominaisuudet ja jotka osoittavat in vivo erittäin voimakasta sytolyyttistä aktiivisuutta leukemiaa vastaan, käänteisleukemiaa vastaan, samalla kun niiltä puuttuu olennaisesti graft versus isäntä -reaktiivisuus. Niillä on luonnollinen ei-MHC-rajoitettu (T-solureseptori) TCR-riippumaton sytotoksisuus pahanlaatuisia kohdesoluja vastaan, mukaan lukien perforiinin ja grantsyymin vapautuminen ja NKG2D sekä CD56 ja muut pienet kohdemolekyylit. Viimeisten 15 vuoden aikana tutkijat ovat tutkineet laajasti sytokiini-indusoitujen tappajasolujen (CIK) käyttöä vaihtoehtoisena soluterapiana sairauden uusiutumisen hoidossa HSCT:n jälkeen. CIK-soluterapian avainpiirre haplo-HSCT:n yhteydessä on pienempi riski indusoida GvHD:tä verrattuna DLI:hen, mikä voisi mahdollistaa akuutin ja kroonisen GvHD:n tuhoisan vaikutuksen välttämisen heikentyneen eloonjäämisen, elämänlaadun, vamman ja lisähoidon tarpeessa. Potilaiden elämänlaatuun ja määrään kohdistuvan dramaattisen vaikutuksen lisäksi akuutin ja kroonisen GvHD:n hoidon terveydenhuoltojärjestelmälle aiheutuvat kustannukset ovat todella korkeat. Tässä suhteessa CIK-soluja on pidetty soluterapiana, joka liittyy edullisempaan terapeuttiseen indeksiin kuin DLI.
• Varhaisen vaiheen I tutkimuksessa tutkijat havaitsivat remissioita 3 potilaalla 11:stä, joita hoidettiin CIK-solujen infuusiolla aikana, jolloin pahanlaatuiset solut olivat havaittavissa. Jokaisessa näistä kolmesta tapauksesta potilasta oli aiemmin hoidettu tuloksetta tavanomaisella DLI:llä. Onnistunut remission induktio CIK-solujen infuusiolla epäonnistuneen DLI:n jälkeen viittaa siihen, että CIK-solujen GVL-aktiivisuus (Graft Versus Leukemia) johtui NK-T-soluista. Myöhemmässä vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin HLA-yhteensopivien sisarusten luovuttajien CIK-solujen käyttökelpoisuus. Käyttämällä annoksen nostosuunnitelmaa tutkijat osoittivat, että CIK-soluja voitiin antaa jopa 1 x 10^8 per kg vastaanottajan ruumiinpainoa aiheuttamatta akuuttia infuusioon liittyvää toksisuutta. Tutkijat raportoivat äskettäin faasin II monikeskuspilottitutkimuksen lopulliset tulokset, jotka osoittavat, että CIK-solujen hoito HSCT:n jälkeisen uusiutumisen varalta on tehokasta alhaisella toksisella GvHD:llä verrattuna DLI:hen. Tämän ehdotuksen kannalta on tärkeää, että tässä tutkimuksessa 5 potilasta hoidettiin haplo-HSCT:n yhteydessä. Nämä eivät osoittaneet erilaista vastetta tai turvallisuushuolia muihin potilaisiin verrattuna, mikä viittaa tämän lähestymistavan toteuttamiskelpoisuuteen haploidenttisessa kontekstissa. Samoin toinen tutkimus CIK-soluterapiasta HSCT:ssä, mukaan lukien myös potilaat, joilla oli haploidenttisia luovuttajia, vahvisti tämän lähestymistavan toteutettavuuden ja turvallisuuden. Ottaen huomioon, että infusoidut T-solut liittyvät GvHD:n induktion riskiin, erityisesti haploidenttisessä transplantaatiossa, uusia soluhoitoja, joita on manipuloitu GvHD:n minimoimiseksi ja samalla tehostaen siirrännäistä leukemiaa, on testattava varhaisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa. Näin ollen tämän ehdotuksen tavoitteena on käyttää CIK-soluja alustana turvalliselle ja tehokkaalle soluterapialle haploidenttisen transplantaation yhteydessä. Koska annosta rajoittavaa myrkyllisyyttä ei ole saavutettu vaiheen I/II tutkimuksissa eikä selvää yhteyttä annoksen sekä toksisuuden ja vasteen välillä ole toistaiseksi ilmennyt, tässä tutkimuksessa tutkijat suunnittelivat käyttävänsä edellisen vaiheen II tutkimuksemme lopullista standardiannosta 5x106. solua/kg, 5x10^6 ja 10x10^6 solua/kg ilman aikataulumuutoksia. Kolme CIK-solujen infuusiota annetaan kolmen viikon välein.