Infuzja komórek zabójczych indukowanych cytokinami (CIK) pochodzących od dawcy u pacjentów hematologicznych z nawrotem choroby po przeszczepie haploidentycznych komórek macierzystych (Haplo-CIK)

Nawrót choroby jest główną przyczyną śmiertelności po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w przypadku nowotworów hematologicznych. W przypadku niepowodzenia przeszczepu allogenicznego najczęstszą strategią terapeutyczną jest zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej układu odpornościowego dawcy poprzez infuzję limfocytów dawcy (DLI). Zastosowanie DLI może skutecznie leczyć ograniczone nawroty, ale może wywołać chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) u 40-60% pacjentów. Wraz z postępem w procedurze HSCT wykorzystanie dawców z rodziny niedopasowanych pod względem HLA (haplo) stało się wykonalne i rozszerzyło możliwość HSCT na prawie wszystkich pacjentów pozbawionych dawcy dopasowanego pod względem HLA. Ze względu na obiecujące wyniki zabiegu i łatwiejszy dostęp do dawcy liczba przeszczepów haplo-HSCT gwałtownie wzrasta. Jednak strategie mające na celu wywołanie kontroli immunologicznej nawrotu po haplo-HSCT są utrudnione przez brak prospektywnych danych, które kierują leczeniem i strachem przed wywołaniem GvHD w tym ustawieniu głębokiej dysproporcji HLA między dawcą a biorcą.

• Mimo że stosowanie DLI w haplo-HSCT nie jest standardową praktyką, DLI są sporadycznie stosowane empirycznie, głównie ze względu na brak alternatywnego leczenia.
• Cytokine Induced Killer (CIK) to limfocyty T wykazujące ekspresję markera CD56, tj. CIK to podwójnie dodatnie komórki CD3/CD56. Komórki CIK są wytwarzane in vitro przez inkubację leukocytów krwi zgodnie ze specyficznym protokołem namnażania, który obejmuje początkową stymulację interferonem-gamma i przeciwciałem anty-CD3, a następnie namnażanie (interleukiną-2) IL-2. Komórki CIK są cytotoksycznymi, przeciwnowotworowymi komórkami nieograniczonymi do MHC, które mają wspólne cechy zarówno komórek T, jak i komórek NK i wykazują in vivo bardzo silną aktywność cytolityczną przeciw białaczce, przeszczep przeciw białaczce, podczas gdy są zasadniczo pozbawione reaktywności przeszczep przeciw gospodarzowi. Wykazują naturalną, niezależną od TCR cytotoksyczność nieograniczoną MHC (receptor limfocytów T) wobec złośliwych komórek docelowych, obejmującą uwalnianie perforyny i granzymu oraz NKG2D, jak również CD56 i inne małe cząsteczki docelowe. W ciągu ostatnich 15 lat badacze intensywnie badali zastosowanie komórek zabójczych indukowanych cytokinami (CIK) jako alternatywnej terapii komórkowej w leczeniu nawrotu choroby po HSCT. Kluczową cechą terapii komórkowej CIK w kontekście haplo-HSCT jest mniejsze ryzyko wywołania GvHD w porównaniu z DLI, co mogłoby pozwolić na uniknięcie wyniszczającego wpływu ostrej i przewlekłej GvHD w postaci obniżonej przeżywalności, jakości życia, niesprawności i potrzeba dodatkowej opieki. Rzeczywiście, poza dramatycznym wpływem na jakość i ilość życia pacjentów, koszty dla systemu opieki zdrowotnej związane z zarządzaniem ostrą i przewlekłą GvHD są niezwykle wysokie. Pod tym względem komórki CIK zostały uznane za terapię komórkową, która wiąże się z korzystniejszym wskaźnikiem terapeutycznym w porównaniu z DLI.
• We wczesnym badaniu I fazy badacze zaobserwowali remisje u 3 z 11 pacjentów leczonych infuzją komórek CIK w czasie, gdy komórki nowotworowe były wykrywalne. W każdym z tych 3 przypadków pacjent był wcześniej leczony bezskutecznie konwencjonalną DLI. Pomyślna indukcja remisji przez infuzję komórek CIK po nieudanym DLI sugeruje, że aktywność GVL (przeszczep przeciwko białaczce) komórek CIK była przypisywana komórkom NK-T. W kolejnym badaniu klinicznym I fazy oceniono możliwość wykorzystania komórek CIK pochodzących od rodzeństwa dawców dobranych pod względem HLA. Wykorzystując schemat eskalacji dawki, badacze wykazali, że komórki CIK można podawać w dawkach sięgających 1x10^8 na kg masy ciała biorcy bez powodowania ostrej toksyczności związanej z infuzją. Badacze niedawno przedstawili ostateczne wyniki wieloośrodkowego badania pilotażowego fazy II, wykazujące, że leczenie komórkami CIK w przypadku nawrotu po HSCT jest skuteczne przy niskiej toksyczności pod względem GvHD w porównaniu z DLI. Co ważne dla niniejszej propozycji, w tym badaniu 5 pacjentów było leczonych w kontekście haplo-HSCT. Nie wykazywały one żadnej innej odpowiedzi ani obaw związanych z bezpieczeństwem w porównaniu z innymi pacjentami, co sugeruje wykonalność tego podejścia w kontekście haploidentycznym. Podobnie inne badanie terapii komórkowej CIK w HSCT obejmujące również pacjentów z haploidentycznymi dawcami potwierdziło wykonalność i bezpieczeństwo tego podejścia. Biorąc pod uwagę, że wlew limfocytów T wiąże się z ryzykiem indukcji GvHD, zwłaszcza w przypadku przeszczepów haploidentycznych, nowe terapie komórkowe manipulowane w celu zminimalizowania GvHD przy jednoczesnym zwiększeniu skuteczności przeszczepu przeciw białaczce muszą zostać przetestowane we wczesnej fazie badań klinicznych. Zatem celem niniejszej propozycji jest wykorzystanie komórek CIK jako platformy dla bezpiecznej i skutecznej terapii komórkowej w kontekście przeszczepów haploidentycznych. Ponieważ w badaniach fazy I/II nie osiągnięto toksyczności ograniczającej dawkę i jak dotąd nie pojawił się żaden wyraźny związek między dawką a toksycznością i odpowiedzią, w niniejszym badaniu badacze planowali zastosować końcową standardową dawkę z naszego poprzedniego badania fazy II wynoszącą 5x106 komórek/kg, 5x10^6 i 10x10^6 komórek/kg bez modyfikacji harmonogramu. Trzy infuzje komórek CIK będą podawane co 3 tygodnie.