パーキンソン病に対するウルソデオキシコール酸（UDCA）の試験：「UP」研究
パーキンソン病 (PD) 患者における 1 日 30 mg/kg のウルソデオキシコール酸 (UDCA) の安全性と忍容性を評価する第 II 相、プラセボ対照、二重盲検、無作為化臨床試験
この研究の目的は、ウルソデオキシコール酸 (UDCA) がパーキンソン病 (PD) の進行を遅らせる可能性を無作為化、二重盲検、プラセボ対照、「概念実証」研究で調査することです。 この研究の主な目的は、PD 患者におけるこの薬剤の安全性と忍容性を判断することです。 参加者は、過去 3 年以内に PD と診断された患者のコホートから募集され、この研究に適している可能性があります。
UDCA が PD 患者の組織やその他の PD モデルのミトコンドリアの機能を救うという以前の研究や他のグループによる研究から、強力な証拠があります (ミトコンドリアは細胞の「発電所」です)。 これは、UDCA が PD の悪化を遅らせる可能性があることを示唆しています。
UDCA は、30 年以上にわたって肝疾患 (原発性胆汁性胆管炎) の治療に臨床で使用されています。 したがって、研究者は、肝疾患の患者にとって安全で忍容性が高いことを知っていますが、これがPDの患者にも当てはまるかどうかはまだわかりません. さらに、肝疾患患者に使用される用量 (15 mg/kg) は、UDCA が脳に到達するのに十分な量ではありません。 したがって、研究者は用量を 2 倍の 30 mg/kg にする必要があります。 この高用量は、肝疾患の臨床試験でも安全でしたが、現在、臨床現場では日常的に使用されていません.
調査の概要
詳細な説明
この研究の主な目的は、プラセボと比較した 48 週間の UDCA への曝露の安全性、忍容性、および潜在的な有効性を調べるための臨床データを生成することです。 さらに、新規の客観的読み出し (すなわち、運動進行の客観的センサーに基づく定量化および 31P-MRS/ATP のイメージングに基づく in vivo 定量化) の有用性を判断します。今後の試練。
これは、3年以内に診断されたPD患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照多施設並行群間試験です。 30 人の患者は、30 mg/kg の用量で UDCA に無作為に割り付けられるか、2:1 の分割を使用して対応するプラセボに割り当てられます (UDCA で 20 人の患者、プラセボで 10 人の患者)。 これには、48 週間の曝露期間とその後の 8 週間のウォッシュアウト期間が含まれます。 すべての患者の詳細な評価は、スクリーニング、ベースライン、12、24、36、48、および 56 週で行われます。 治験薬は 1 日 3 回、食物と一緒に経口摂取します。 用量は、患者が 30 mg/kg の用量に達するまで、3 日ごとに 250 mg (1 カプセル) ずつ徐々に増加します。
訪問スケジュール
電話連絡1（電話審査）
施設のスタッフが患者から研究への参加に関心があることを示す返信票を受け取った後、研究チームのメンバーによる電話スクリーニングを受けて、潜在的な適格性を確認するための適切な日時がそれぞれの患者と調整されます。関連する病歴の簡単なレビューを含む。 主任研究員 (CI) / 主任研究員 (PI) は、電話によるスクリーニング コール後に作成されたスクリーニング記録を確認します。 スクリーニング訪問に招待する資格がないと見なされた患者には、研究チームのメンバーから連絡があり、この結果が通知されます。 適格とみなされた患者は、スクリーニング訪問に招待されます。 診断の日付とPD診断の確認、および包含/除外基準に関連するその他の不確実性は、資格があると思われるがシェフィールド教育病院（STH）/ユニバーシティカレッジロンドンの外にいる患者のこの電話スクリーニング評価の後に確認されます関連するクリニックレターのコピーを要求するか、PD臨床コンサルタントに直接連絡することにより、病院（UCLH）の地理的エリア。 患者が 1 ～ 8 週間以内に訪問 0 (スクリーニング訪問) に参加できない場合は、電話スクリーニングの電話が繰り返され、電話スクリーニングの適格基準を満たしていることを確認します。
すでにいずれかのサイトの患者である研究患者については、電話スクリーニングコールは行われません。
訪問 0: スクリーニング (時間 -1 - ベースライン訪問の 8 週間前)
この訪問で、研究チームはさらなる質問に答え、可能な限り患者の研究への適格性を確認し、患者が研究への参加を希望する場合は書面による同意を得ます。 PD の臨床診断は、患者の病歴、検査所見、および PD 投薬に対する反応を検討した後の主治医 (PI) の意見に基づいています。
書面によるインフォームド コンセント プロセスは、PI または PI/CI によって委任された適切な訓練を受けた研究チームのメンバーによって行われます。 この研究には、脆弱な患者や能力のない患者は含まれません。
スクリーニング手順
PI (または権限を与えられた代理人) は、患者とともに次のスクリーニング評価/手順を完了します。
- 同意の取得
- 包含/除外レビュー
- 人口統計情報と病歴
- PDに関する人口統計データ
- 既往歴
- 薬歴
- 家族の歴史
- 以前のイメージング
- 以前の遺伝子検査
- 適格性の確認
- PIまたは運動障害の他の専門家によるパーキンソン病の診断の日付の確認（これには、医療記録のレビューが含まれる場合があります）
- 併用薬
- 体重、身長、バイタル サインを含む身体検査 (変更された Hoehn & Yahr ステージの評価を含む)
- モントリオール認知評価 (MoCA)
- Montgomery-Asberg うつ病評価尺度 (MADRS)
- 閉経後の状態の確認
- 安全な血液（全血球計算、尿素および電解質、肝機能検査、血糖、HbA1C、脂質プロファイル）
- 血清サンプル（アプローチ。 -80℃で20ml保存）
- 心電図
- 身体活動モニターと活動日誌の提供
患者が当面の適格基準を満たしていると仮定すると、患者がスクリーニング訪問の約2〜4週間後にベースラインの予約に参加するように手配されます。 この間隔により、患者の血液結果を確認して、最終的な適格性を確認できます。 スクリーニング訪問から 8 週間以上経過している場合は、ベースライン訪問に進む前に、スクリーニング訪問とスクリーニング評価を繰り返す必要があります。
研究に同意したが、後に研究の適格基準を満たさないことが判明した患者は、研究看護師または研究チームの他のメンバーから連絡を受け、研究に参加する資格がないことを通知します。 範囲外の血液結果または異常な評価スコアから患者の健康または幸福に関する懸念が特定された場合、研究チームのメンバーは患者の一般開業医 (GP) に通知します。
書面による同意に続いて、無作為化はベースライン来院時に行われます。 すべての患者には、スクリーニング時に、研究データベースで収集されたすべての臨床情報をリンクする一意の患者 ID 番号が割り当てられます。これらは Sxx/nnnn の形式になります。ここで、xx は治験責任者がサイトに割り当てた一意の番号で、nnnn は 0001 から始まり 1 ずつ増加する一意の番号です。患者 ID 番号が入力されると、システムは治療パックを識別するランダム化番号を提供します。分配されます。 無作為化は、UDCA を優先して 2:1 になります。 無作為化システムは、サイトごとに階層化されます。
現地調査チーム
研究チームの適切なメンバーによってサポートされているローカル PI は、患者の健康状態を監視し、有害事象を記録し、研究薬を滴定および処方します。 「治療中」の看護師または医師は、すべての血液結果を確認し、報告された副作用に注意するため、研究チームの別のメンバーが盲検評価者として行動し、適切なトレーニングの後に MDS-UPDRS およびその他の結果測定を行います。 理想的には、盲目の評価者は、患者が「オフ」状態にある状態で MDS-UPDRS パート 3 を実施し、その後、患者が「オン」状態。 実際に定義された「オフ」投薬状態とは、基礎となる PD の重症度を明らかにすることを目的として、定期的な投薬がない状態で実施される患者の評価を指します。 すべての訪問で同じ結果評価者が同席するように努力する必要がありますが、サイトはスタッフの不在をカバーし、「評価」と「治療」のチームメンバーのクロスオーバーを避けるためにバックアップ要員を特定する必要があります。
ベースライン (訪問 1)
適格な患者は、ベースライン評価が行われるさらなるクリニック訪問に参加します。 血液検査と心電図の結果は、ベースライン評価の前にレビューされ、患者の適格性を確認します。 「実質的に定義されたオフ」の状態で出席するよう求められます。 次の評価は、「実質的に定義されたオフ」状態で行われます。
- 適格性の確認・包含・除外審査
- 薬のレビュー
- 身体検査
- 有害事象（AE）の記録
- MDS-UPDRS パート 3 (運動検査)
- Optogait & Opals センサーベースの運動障害の客観的定量化 (シェフィールド患者のみ)
彼らは、評価後に PD 薬を服用するように勧められます。 PI または権限を与えられた代理人は、報告された重篤な有害事象および PD 薬を含む併用薬の変更を記録します。 さらに、Williams-Gray と共同研究者によって開発されたモデルに従って、予測される進行が計算されます。 Williams-Gray & co-workers によって開発された予後モデルは、より急速な PD 進行に関連する次の 3 つのパラメーターを特定しました。 年齢が高い、2. UPDRS 運動検査の軸スコアが高い (項目 27 ～ 30)、3. 動物の命名の流暢さが低い (患者は、1 分間の時間枠でできるだけ多くの動物に名前を付けるよう求められます)。 評価者は、「実質的に定義されたオン」段階 (通常、患者が PD 対症療法を服用してから 30 ～ 60 分後) の患者で、次の手順を完了します。
- MDS-UPDRS
- NMSクエスト
- PDQ-39
- 31P-MRS
- 遺伝子解析用血液サンプル
- 安全血
- 血清サンプル
- 患者日誌の提供
- 身体活動モニターと活動日記の返却
患者は、この来院時に無作為に割り付けられ、有効な薬またはプラセボ薬のいずれかを受け取ります (2:1 の比率)。 PIまたは適切に委任された研究チームの医学的資格のあるメンバーは、患者が薬局に提示するための研究固有の処方箋フォームに記入および署名します。 処方箋フォームには、無作為化コンピューター システムからのベースライン投薬割り当てのプリントアウトの詳細が記載されています。
すべての患者には、ベースライン来院時に地元の研究チームから研究固有の日誌が提供されます。これには、治験薬または併用薬の投与量の変更が記録されます。 患者は、次の研究訪問または予定された電話を待つのではなく、軟便を発症した場合はすぐに研究チームに連絡するようにアドバイスされるべきです.
訪問 2: 12 週間のフォローアップ クリニック
患者は、ベースライン来院から 12 週間後に診療所に来院し、通常どおりすべての薬を服用します。 PIまたは権限を与えられた代理人は、研究日誌のレビューと併せて、患者に対して次の手順を完了します。
- 有害事象と併用薬の変更を記録する
- 研究治療の遵守を評価し、未使用の薬を回収します
- 未使用の薬の返却
- 安全血
- 血清サンプル
- 日記レビュー
差し迫った臨床的禁忌がないことを条件として、患者にはさらに 3 か月間の治験薬の処方箋が提供されます。
訪問 3: 24 週間のフォローアップ クリニック
患者は、ベースライン訪問の6か月後にクリニック訪問に参加し、通常どおりすべての薬を服用します。 PIまたは権限を与えられた代理人は、研究日誌のレビューと併せて、患者に対して次の手順を完了します。
- 有害事象と併用薬の変更を記録する
- 心電図
- 安全血
- 血清サンプル
- 研究治療の遵守を評価し、未使用の薬を回収します
- 未使用の薬の返却
- 実際に定義された「オン」段階での MDS-UPDRS/パート 3 運動評価
- 日記レビュー
差し迫った臨床的禁忌がないことを条件として、患者にはさらに 3 か月間の治験薬の処方箋が提供されます。
訪問 4: 36 週間のフォローアップ クリニック
患者は、ベースライン来院から 36 週間後に診療所に通い、通常どおりすべての薬を服用します。 PIまたは権限を与えられた代理人は、研究日誌のレビューと併せて、患者に対して次の手順を完了します。
- 有害事象と併用薬の変更を記録する
- 研究治療の遵守を評価し、未使用の薬を回収します
- 未使用の薬の返却
- 安全血
- 血清サンプル
- 日記レビュー
差し迫った臨床的禁忌がないことを条件として、患者にはさらに 3 か月間の治験薬の処方箋が提供されます。
訪問 5: 48 週間のフォローアップ クリニック
患者は、ベースライン訪問の48週間後にクリニック訪問に参加します。 この訪問では、患者は「実質的に定義されたオフ」状態で評価日に出席するよう求められます。
評価者は、研究日誌のレビューと併せて、患者に対して以下の手順を完了します。
- 有害事象と併用薬の変更を記録する
- 研究治療の遵守を評価し、未使用の薬を回収します
- 「実質的に定義されたオフ」状態の MDS-UPDRS パート 3
- 光学/センサーベースの歩行評価 (シェフィールドの患者のみ)
- 身長体重
その後、患者は通常の PD 薬を服用するように勧められます。 評価者は、「実質的に定義されたオン」状態 (通常は 30 ~ 60 分後) の患者で次の手順を完了します。
- MDS-UPDRS
- NMSクエスト
- MoCA
- マドラス
- PDQ-39
- 安全血
- 保存された血清サンプル
- 31P-MRS
- 日記レビュー
- 身体活動モニターと活動日記の返却
訪問 6: 56 週間のフォローアップ クリニック
患者は、ベースライン訪問の56週間後にクリニック訪問に参加します。 この訪問では、患者は「実質的に定義されたオフ」状態で評価日に出席するよう求められます。 PI または承認された代理人は、患者に対して以下の手順を完了します。
- 有害事象と併用薬の変更を記録する
- 安全血
- 血清サンプル
- MDS-UPDRS パート 3 「実質的に定義されたオフ投薬状態」の運動サブスケール
その後、患者は通常の PD 薬を服用するように勧められます。 評価者は、患者が「実質的に定義されたオン」状態 (通常は 30 ～ 60 分後) で、次の手順を完了します。
- MDS-UPDRS
- NMSクエスト
- MoCA
- マドラス
- PDQ-39
- 日記レビュー
- 日記コレクション
すべての訪問について、各手順は研究の一部として行われ、患者の標準的なケアの一部ではありません。
電話での連絡 研究全体を通して、ベースライン来院後毎週、用量漸増期間中および第 8 週、第 18 週、第 30 週、第 42 週および第 52 週に 12 回の電話連絡があります。 患者はまた、ベースライン来院の 2 日前、来院 5 および来院 6 に電話で連絡を受け、次回の来院のために「実質的に定義されたオフ投薬状態」で次の来院に出席するよう患者に思い出させます。
センサー スクリーニング来院時に、適格な患者には DynaPort Movemonitor が渡され、7 日間装着されます。 毎朝患者にテキストメッセージが送信され、デバイスを着用するように促されます。 2 回目の DynaPort Movemonitor は、48 週の来院の 2 週間前に、次の来院までにセンサーを 7 日間装着するよう指示された状態で患者に通知されます。 その後、患者は 48 週目の来院時にこれを返却するよう求められます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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-
London、イギリス、WC1 3BG
- University College London Institute of Neurology
-
-
South Yorkshire
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Sheffield、South Yorkshire、イギリス、S10 JJF
- Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
• パーキンソン病の診断: PD は、Queen Square Brain Bank 基準によって定義される臨床診断です (運動緩慢は、反復動作の速度と振幅の漸進的な減少を伴う随意運動の開始の遅さ、および以下の少なくとも 1 つとして定義されます: 硬直、 4-6 Hz 安静時振戦)。 診断は、治療を行う臨床医によって行われ、病歴、検査所見、および PD 投薬への反応を確認した後、現場の PI によって確認されます。
クイーンスクエア脳バンク基準は、正式な選択基準である必要はありませんが、診断を支援するために使用される場合があります.診断と適格性を決定する際の他の臨床的特徴のコンテキスト。
- -運動障害の診断と治療に特に専門知識を持つ臨床医（通常、PIまたはそのコンサルタントの同僚の1人）による3年以内のパーキンソン病の診断。 診断日は、医療記録のレビューによって確認されます。
- ドーパミン作動薬による運動障害の主観的改善。個人の診察および/または医療記録のレビューを通じてPIが確認
- -実質的に定義された「オン」投薬状態でのHoehn and Yahrステージ≤2.5。 これは、すべての患者が最良の「オン」投薬期間中は補助なしで移動できることを意味します。
- 治験薬を服用する能力
- 英語でのコミュニケーション能力
- 18 歳～75 歳、性別不問
- 参加するための文書化されたインフォームドコンセント
- -研究プロトコルを順守でき、必要な研究訪問に喜んで参加できる
除外基準:
- 多系統萎縮症（MSA）または進行性核上性麻痺（PSP）、薬物誘発性パーキンソニズム、ジストニア性振戦または本態性振戦などのパーキンソニズムの他の原因の診断または疑いは採用されません。
- -CT または MRI 脳画像の既知の異常は、試験/プロトコル/31P-MRS 取得の遵守を損なう可能性が高いと考えられます。
- -既知の閉所恐怖症または患者が31P-MR分光法（31P-MRS）に耐えられない、または適していないその他の理由
- UDCAへの現在または以前の暴露
- -臨床研究者によって重要であると判断された肝疾患の現在または以前の診断、特に原発性胆汁性胆管炎（以前は原発性胆汁性肝硬変、PBCと呼ばれていました）
- -PDに対する以前の脳内外科的介入（脳深部刺激を含む）。 以前に脳深部刺激療法、成長因子の脳内投与、遺伝子治療または細胞治療を受けた患者は適格ではありません。
- PDのデバイス、薬物、または外科的治療の治験にすでに積極的に参加している
- アルコール依存症の歴史
- 出産の可能性がある女性 (WOCBP)
- -インフォームドコンセントを与える能力がない参加者
- -研究者の意見では、潜在的な参加者の参加能力を損なう医学的または精神的状態
- モントリオール認知評価 (MoCA) スコアによって定義される同時性認知症
- Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) で 16 を超えるスコアによって定義される同時重度のうつ病
- 血清トランスアミナーゼ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）など）が正常上限の2倍以上。
- -付随する一般的な病状の治療のためにシクロスポリン、ニトレンジピンまたはダプソンを服用している患者。
- -炎症性腸疾患の以前または現在の診断を受けた参加者（すなわち 潰瘍性大腸炎またはクローン病)
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：他の
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
2:1 で UDCA を支持
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ウルソデオキシコール酸
他の名前：
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実験的：Ursonorm（ウルソデオキシコール酸）
UDCA 30 mg/kg を毎日、錠剤を経口摂取し、12 か月間 3 か月に 1 回投与し、最初の 1 か月間で用量調節が行われます。
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ウルソデオキシコール酸
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象が発生した参加者の数
時間枠：タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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56週間のUDCA介入の安全性は、治療に関連する有害事象のある参加者の数を測定することによって評価されます。
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タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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重篤な有害事象が発生した参加者数
時間枠：タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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56週間のUDCA介入の安全性は、重篤な有害事象のある参加者の数を測定することによって評価されます。
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タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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研究を完了した参加者の数
時間枠：タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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56週間のUDCA介入の安全性は、研究を完了する参加者の数を測定することによって評価されます。
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タイムポイント: 治療開始から 56 週まで (訪問 6)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインから第 48 週までの、「オフ」投薬状態の運動障害協会統合パーキンソン病評価尺度 (MDS-UPDRS) パート 3 運動サブセクションの参加者スコアの平均変化。
時間枠：時点: 48 週間 (訪問 5)
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運動症状は、MDS-UPDRS パート 3 運動サブセクションを使用して測定されます。 スケールのパート III は、ベースライン、訪問 3 (24 週間)、訪問 5 (48 週間) で完了します。 スケールは 4 つの部分で構成されています。パートⅠ「日常生活における非運動体験」（13問）、パートⅡ「日常生活における運動体験」（13問）、パートIII「運動検査」（33問）、パートIV「運動合併症」（6問）。 各質問には、一般的な臨床用語にリンクされた 5 つの回答があります。0=正常、1=軽度、2=軽度、3=中等度、4=重度です。 各回答は質問に合わせて調整されていますが、減損の進行は一貫したインフラストラクチャに基づいています。 「軽度」とは、頻度/強度が十分に低く、機能に影響を与えない症状を指します。 「軽度」とは、機能に中程度の影響を与えるのに十分な頻度/強度の症状を指します。 「中等度」とは、機能にかなりの影響を与えるが、機能を妨げるほどではない、十分に頻繁/激しい症状を指します。 「重度」とは、機能を妨げる症状を指します。 |
時点: 48 週間 (訪問 5)
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ベースラインから 48 週までの平均変化 アデノシン三リン酸 (ATP) レベルの in vivo パラメータ推定値。大脳基底核および関連する運動領域を中心とした参加者の頭蓋 31P-磁気共鳴分光法 (MRS) に由来。
時間枠：時点: 48 週間 (訪問 5)
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31P-MR 分光法を受けることに同意した患者は、ベースライン時および訪問 5 (48 週目) でのエネルギー代謝レベルの変化についてデータを分析します。
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時点: 48 週間 (訪問 5)
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ベースラインから第 48 週までの平均変化は、大脳基底核および関連する運動領域を中心とした参加者の頭蓋 31 P 磁気共鳴分光法 (MRS) から得られた、ホスホクレアチニン (PCr) レベルの in vivo パラメーター推定値です。
時間枠：時点: 48 週間 (訪問 5)
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31P-MR 分光法を受けることに同意した患者は、ベースライン時および訪問 5 (48 週目) でのエネルギー代謝レベルの変化についてデータを分析します。
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時点: 48 週間 (訪問 5)
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ベースラインから第 48 週までの平均変化 無機リン酸塩 (Pi) レベルの in vivo パラメータ推定値。参加者の頭蓋 31P 磁気共鳴分光法 (MRS) に由来し、大脳基底核および関連する運動領域を中心としています。
時間枠：時点: 48 週間 (訪問 5)
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31P-MR 分光法を受けることに同意した患者は、ベースライン時および訪問 5 (48 週目) でのエネルギー代謝レベルの変化についてデータを分析します。
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時点: 48 週間 (訪問 5)
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モーションセンサーを使用した、参加者の運動障害の客観的定量化におけるベースラインから48週までの平均変化。
時間枠：時点: 48 週間 (訪問 5)
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オプティカルセンサーベースの歩行評価を受けることに同意した患者のサブセットについて、ベースラインおよび訪問5（48週目）での運動障害の変化についてデータを分析します。
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時点: 48 週間 (訪問 5)
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Oliver Bandmann、Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
出版物と役立つリンク
一般刊行物
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- STH18493
- 2018-001887-46 (EudraCT番号)
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