Forsøg med Ursodeoxycholsyre (UDCA) for Parkinsons sygdom: "UP"-undersøgelsen

Det primære formål med denne undersøgelse er at generere kliniske data for at undersøge sikkerheden, tolerabiliteten og den potentielle effektivitet af 48 ugers eksponering for UDCA sammenlignet med placebo. Desuden vil det bestemme nytten af ​​nye objektive udlæsninger (nemlig den objektive sensorbaserede kvantificering af motorisk progression & 31P-MRS/billeddannelsesbaseret in vivo kvantificering af ATP), som kan tillade en reduktion af prøvestørrelsen (og dermed omkostningerne) af fremtidige forsøg.

Dette er dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret multicenter parallel gruppeforsøg med patienter med PD, som er blevet diagnosticeret for ≤ 3 år siden. 30 patienter vil blive randomiseret til UDCA i en dosis på 30 mg/kg eller matchet placebo ved hjælp af en 2:1-deling (20 patienter på UDCA, 10 på placebo). Dette vil omfatte 48 ugers eksponeringsperiode og en efterfølgende 8 ugers udvaskningsperiode. Detaljerede evalueringer af alle patienter vil finde sted ved screening, baseline, 12, 24, 36, 48 og 56 uger. Forsøgsmedicinen tages med 3 lige store doser om dagen, som skal tages oralt med mad. Dosis øges gradvist med 250 mg (1 kapsel) hver 3. dag, indtil patienten når en dosis på 30 mg/kg.

Besøg tidsplan

Telefonkontakt 1 (Telefonscreening)

Efter at stedets personale har modtaget en svarseddel fra patienten, der angiver deres interesse for at deltage i undersøgelsen, vil der blive arrangeret et passende tidspunkt og dato med den respektive patient til at gennemgå telefonscreening af et medlem af forskerteamet for at kontrollere den potentielle berettigelse, herunder en kort gennemgang af relevant sygehistorie. Chief Investigator (CI)/ Principal Investigator (PI) vil kontrollere screeningsregistreringen, der er lavet efter telefonscreeningsopkaldet. Alle patienter, der ikke anses for at være kvalificerede til at blive inviteret til deres screeningsbesøg, vil blive kontaktet af et medlem af forskerteamet for at informere dem om dette resultat. Patienter, der anses for kvalificerede, vil blive inviteret til et screeningsbesøg. Datoen for diagnosen og bekræftelsen af ​​PD-diagnosen og enhver anden usikkerhed i forbindelse med inklusions-/eksklusionskriterierne vil blive bekræftet efter denne telefonscreeningsvurdering for de patienter, der synes kvalificerede, men er uden for Sheffield Teaching Hospitals (STH)/ University College London Hospitalers (UCLH) geografiske område ved at anmode om kopier af relevante klinikbreve eller kontakte deres PD Clinical Consultants direkte. Telefonscreeningsopkaldet vil blive gentaget, hvis patienten ikke kan deltage i besøg 0 (screeningsbesøg) inden for 1-8 uger for at sikre, at han/hun stadig opfylder berettigelseskriterierne for telefonscreening.

Telefonscreeningsopkaldet vil ikke blive foretaget for undersøgelsespatienter, som allerede er patienter på begge steder.

Besøg 0: Screening (tid -1 - 8 uger før baseline besøg)

Ved dette besøg vil forskerholdet besvare eventuelle yderligere spørgsmål, kontrollere patientens berettigelse til undersøgelsen så vidt muligt og, hvis patienten ønsker at deltage i undersøgelsen, indhente skriftligt samtykke. En klinisk diagnose af PD er baseret på udtalelsen fra Principal Investigator (PI) efter gennemgang af patientens kliniske historie, undersøgelsesresultater og respons på PD-medicin.

Processen med skriftligt informeret samtykke vil blive varetaget af PI eller af et passende uddannet medlem af forskningsteamet som uddelegeret af PI/CI. Denne undersøgelse vil ikke omfatte sårbare patienter eller patienter, der mangler kapacitet.

Screeningsprocedurer

PI (eller autoriseret delegeret) vil gennemføre følgende screeningsvurderinger/procedurer med patienten:

• Indhentning af samtykke
• Inklusion/Eksklusion Review
• Demografiske oplysninger og sygehistorie
• Demografiske data vedrørende PD
• Tidligere sygehistorie
• Medicinhistorie
• Familie historie
• Tidligere billedbehandling
• Tidligere genetiske tests
• Bekræftelse af berettigelse
• Bekræftelse af dato for diagnosticering af Parkinsons sygdom af PI'er eller andre eksperter i bevægelsesforstyrrelser (dette kan omfatte gennemgang af lægejournaler)
• Samtidig medicinering
• Fysisk undersøgelse (herunder vurdering af modificeret Hoehn & Yahr-stadie), inklusive vægt, højde og vitale tegn
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Montgomery-Asberg Depression rating scale (MADRS)
• Bekræftelse af postmenopausal tilstand
• Sikkerhedsblod (fuldt blodtal, urinstof og elektrolytter, leverfunktionsprøver, blodsukker, HbA1C, lipidprofil)
• Serumprøve (tilgang. 20 ml opbevaret ved -80 grader Celsius)
• EKG
• Levering af fysisk aktivitetsmonitor & aktivitetsdagbog

Forudsat at patienten opfylder de umiddelbare berettigelseskriterier, vil der blive truffet ordninger for, at patienten kan deltage i en baseline-aftale cirka 2 til 4 uger efter screeningsbesøget. Dette interval muliggør gennemgang af patientens blodresultater for at bekræfte den endelige berettigelse. Hvis der er gået mere end 8 uger siden screeningsbesøget, bør screeningsbesøget og screeningsvurderingerne gentages, før der fortsættes til baseline-besøget.

Patienter, der giver sit samtykke til undersøgelsen, men som efterfølgende viser sig ikke at opfylde kriterierne for berettigelse til undersøgelsen, vil blive kontaktet af forskningssygeplejersken eller et andet medlem af forskningsteamet for at informere dem om, at de ikke er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Hvis der identificeres bekymringer om patientens helbred eller velbefindende ud fra blodresultater uden for rækkevidde eller unormale vurderingsresultater, vil et medlem af forskerteamet informere patientens praktiserende læge (GP).

Efter skriftligt samtykke vil randomisering finde sted ved baseline-besøget. Alle patienter vil blive tildelt et unikt patient-id ved screening, som vil forbinde alle de kliniske oplysninger, der er indsamlet for dem i undersøgelsesdatabasen, disse vil være i formatet Sxx/nnnn; hvor xx er et unikt nummer, der er tildelt stedet af forsøgslederen, og nnnn er et unikt nummer, der starter ved 0001 & stiger med 1. Når patient-id-nummeret er indtastet, vil systemet levere et randomiseringsnummer, som identificerer behandlingspakken til udleveres. Randomiseringen vil være 2:1 til fordel for UDCA. Randomiseringssystemet vil stratificere efter websted.

Site Study Teams

Den lokale PI, støttet af et passende medlem af forskerteamet, vil overvåge patientens velbefindende, registrere bivirkninger, titrere og ordinere undersøgelsesmedicin. Da den "behandlende" sygeplejerske eller læge vil gennemgå alle blodresultater og være opmærksom på eventuelle rapporterede bivirkninger, vil et separat medlem af forskerholdet fungere som en blindet bedømmer, der udfører MDS-UPDRS og andre resultatmål efter passende træning. Ideelt set vil den blindede assessor udføre MDS-UPDRS del 3 med patienten i "OFF"-tilstand efterfulgt af den komplette MDS-UPDRS, Non-Motor Symptom assessment Scale (NMS-Quest) & MADRS, når patienten er i " ON" tilstand. Den praktisk definerede "OFF" medicintilstand refererer til patientvurderingen udført i fravær af deres almindelige medicin med det formål at afsløre sværhedsgraden af ​​den underliggende PD. Der bør gøres en indsats for at sikre, at den samme resultatbedømmer er til stede ved alle besøg, men webstederne bør identificere back-up personale for at dække personalefravær og undgå krydsning af "vurderende" og "behandlende" teammedlemmer.

Baseline (besøg 1)

Kvalificerede patienter vil deltage i et yderligere klinikbesøg, hvor baseline-vurderinger vil blive udført. Resultater af blodprøver og EKG vil blive gennemgået før baseline-evaluering for at sikre patientens egnethed. De vil blive bedt om at deltage i den "praktisk definerede OFF"-tilstand. Følgende vurdering vil blive foretaget i "praktisk defineret OFF"-tilstand:

• Bekræftelse af berettigelse/inkludering/udelukkelse gennemgang
• Medicingennemgang
• Fysisk undersøgelse
• Registrering af eventuelle uønskede hændelser (AE'er)
• MDS-UPDRS del 3 (motorisk undersøgelse)
• Optogait & Opals sensorbaseret objektiv kvantificering af motorisk svækkelse (kun Sheffield-patienter)

De vil blive inviteret til at tage deres PD-medicin efter vurderingen. PI eller autoriseret delegeret vil registrere alle rapporterede alvorlige bivirkninger og ændringer af samtidig medicin, herunder PD-medicin. Derudover vil den forudsagte progression blive beregnet efter modellen udviklet af Williams-Gray & medarbejdere. Den prognostiske model udviklet af Williams-Gray & medarbejdere identificerede følgende tre parametre som forbundet med hurtigere PD-progression: 1. Højere alder, 2. Højere UPDRS motorisk undersøgelse aksial score (punkt 27-30), 3. Lavere navngivning af dyr (patienter vil blive bedt om at nævne så mange dyr som muligt inden for en tidsramme på 1 minut). Bedømmeren vil derefter gennemføre følgende procedurer med patienten i "praktisk defineret ON"-stadiet (typisk 30-60 minutter efter, at patienten har taget PD symptomatisk medicin):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• PDQ-39
• 31P- MRS
• Blodprøve til genetisk analyse
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve
• Udlevering af patientdagbog
• Returnering af fysisk aktivitetsmonitor & aktivitetsdagbog

Patienter vil blive randomiseret ved dette besøg til at modtage enten aktiv eller placebomedicin (2:1-forhold). PI eller et passende uddelegeret medicinsk kvalificeret medlem af undersøgelsesteamet vil udfylde og underskrive en undersøgelsesspecifik receptformular til præsentation på apoteket af patienten. Receptformularen vil detaljere udskriften af ​​baseline medicinallokering fra randomiseringscomputersystemet.

Alle patienter vil blive forsynet med en undersøgelsesspecifik dagbog af deres lokale forskerhold ved baselinebesøget, hvor de kan registrere eventuelle ændringer i dosis af forsøgsmedicin eller samtidig medicin, der tages. Patienter bør rådes til at kontakte undersøgelsesteamet omgående, hvis de udvikler løs afføring i stedet for at vente på næste undersøgelsesbesøg eller planlagte telefonopkald.

Besøg 2: 12 ugers opfølgningsklinik

Patienter vil deltage i et klinikbesøg tolv uger efter baselinebesøget, efter at have taget al medicin som sædvanligt. PI eller autoriseret delegeret vil fuldføre følgende procedurer med patienten i forbindelse med gennemgang af studiedagbog:

• Registrer eventuelle bivirkninger og ændringer af samtidig medicin
• Vurder overensstemmelse med undersøgelsesbehandling og indsaml al ubrugt medicin
• Returnering af ubrugt medicin
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve
• Dagbogsgennemgang

Forudsat at der ikke er nogen umiddelbare kliniske kontraindikationer, vil patienten blive forsynet med yderligere 3 måneders recept på forsøgsmedicinen.

Besøg 3: 24 ugers opfølgningsklinik

Patienter vil deltage i et klinikbesøg seks måneder efter baselinebesøget, efter at have taget al medicin som normalt. PI eller autoriseret delegeret vil fuldføre følgende procedurer med patienten i forbindelse med gennemgang af studiedagbog:

• Registrer eventuelle bivirkninger og ændringer af samtidig medicin
• EKG
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve
• Vurder overensstemmelse med undersøgelsesbehandling og indsaml al ubrugt medicin
• Returnering af ubrugt medicin
• MDS-UPDRS/del 3 motorvurdering i det praktisk definerede "ON" trin
• Dagbogsgennemgang

Forudsat at der ikke er nogen umiddelbare kliniske kontraindikationer, vil patienten blive forsynet med yderligere 3 måneders recept på forsøgsmedicinen.

Besøg 4: 36 ugers opfølgningsklinik

Patienter vil deltage i et klinikbesøg 36 uger efter baselinebesøget, efter at have taget al medicin som sædvanligt. PI eller autoriseret delegeret vil fuldføre følgende procedurer med patienten i forbindelse med gennemgang af studiedagbog:

• Registrer eventuelle bivirkninger og ændringer af samtidig medicin
• Vurder overensstemmelse med undersøgelsesbehandling og indsaml al ubrugt medicin
• Returnering af ubrugt medicin
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve
• Dagbogsgennemgang

Forudsat at der ikke er nogen umiddelbare kliniske kontraindikationer, vil patienten blive forsynet med yderligere 3 måneders recept på forsøgsmedicinen.

Besøg 5: 48 ugers opfølgningsklinik

Patienter vil deltage i et klinikbesøg 48 uger efter baselinebesøget. Til dette besøg vil patienter blive bedt om at deltage på vurderingsdagen i 'praktisk defineret OFF'-tilstand.

Bedømmeren vil gennemføre følgende procedurer med patienterne i forbindelse med gennemgang af studiedagbog:

• Registrer eventuelle bivirkninger og ændringer af samtidig medicin
• Vurder overensstemmelse med undersøgelsesbehandling og indsaml al ubrugt medicin
• MDS-UPDRS del 3 i "praktisk defineret OFF"-tilstand
• Optisk/sensorbaseret gangvurdering (kun Sheffield-patienter)
• Højde vægt

Patienterne vil derefter blive inviteret til at tage deres rutinemæssige PD-medicin. Bedømmeren vil derefter gennemføre følgende procedurer med patienten i "praktisk defineret TIL"-tilstand (typisk 30 - 60 minutter senere):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve opbevaret
• 31P- MRS
• Dagbogsgennemgang
• Returnering af den fysiske aktivitetsmonitor & aktivitetsdagbog

Besøg 6: 56 ugers opfølgningsklinik

Patienter vil deltage i et klinikbesøg 56 uger efter baselinebesøget. Til dette besøg vil patienter blive bedt om at deltage på vurderingsdagen i 'praktisk defineret OFF'-tilstand. PI eller autoriseret delegeret vil gennemføre følgende procedurer med patienten:

• Registrer eventuelle bivirkninger og ændringer af samtidig medicin
• Sikkerhedsblod
• Serumprøve
• MDS-UPDRS del 3 motorunderskala i "praktisk defineret OFF-medicineringstilstand"

Patienterne vil derefter blive inviteret til at tage deres rutinemæssige PD-medicin. Bedømmeren vil derefter gennemføre følgende procedurer med patienten i "praktisk defineret ON"-tilstand (typisk 30 - 60 minutter senere):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Dagbogsgennemgang
• Dagbog samling

For alle besøg udføres hver procedure som en del af undersøgelsen og ikke en del af patientens standardbehandling.

Telefonkontakter Der vil være 12 telefonkontakter gennem hele undersøgelsen, ugentligt efter baselinebesøget i dosiseskaleringsperioden &uge 8, uge ​​18, uge ​​30, uge ​​42 & uge 52. Patienter vil også blive kontaktet via telefon 2 dage før deres baseline besøg, besøg 5 og besøg 6 for at minde patienterne om at deltage i deres næste besøg i den "praktisk definerede OFF medicin tilstand" til deres næste besøg.

Sensorer Ved screeningsbesøget vil kvalificerede patienter få DynaPort Movemonitor til at bære i 7 dage. En sms vil blive sendt til patienterne hver morgen for at minde dem om at bære enheden. En 2. DynaPort Movemonitor vil blive udsendt til patienter 2 uger før deres 48 ugers besøg med instruktioner om at bære sensoren i 7 dage før deres næste besøg. Patienterne vil derefter blive bedt om at returnere dette ved deres 48 ugers besøg.