Ensayo de ácido ursodesoxicólico (UDCA) para la enfermedad de Parkinson: el estudio "UP"

El objetivo principal de este estudio es generar datos clínicos para examinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia potencial de la exposición de 48 semanas a UDCA en comparación con el placebo. Además, determinará la utilidad de nuevas lecturas objetivas (es decir, la cuantificación de la progresión motora basada en sensores objetivos y 31P-MRS/cuantificación in vivo de ATP basada en imágenes) que pueden permitir una reducción del tamaño de la muestra (y, por lo tanto, del costo) de ensayos futuros.

Se trata de un ensayo multicéntrico de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con EP que han sido diagnosticados hace ≤ 3 años. Se aleatorizará a 30 pacientes para recibir UDCA a una dosis de 30 mg/kg o placebo emparejado utilizando una división de 2:1 (20 pacientes con UDCA, 10 con placebo). Esto incluirá un período de exposición de 48 semanas y un período de lavado posterior de 8 semanas. Se llevarán a cabo evaluaciones detalladas de todos los pacientes en la selección, al inicio, 12, 24, 36, 48 y 56 semanas. El medicamento de prueba se tomará en 3 dosis iguales por día, por vía oral con alimentos. La dosis se incrementará gradualmente en 250 mg (1 cápsula) cada 3 días hasta que el paciente alcance una dosis de 30 mg/kg.

Horario de visitas

Contacto telefónico 1 (detección telefónica)

Luego de que el personal del centro haya recibido una hoja de respuesta del paciente indicando su interés en participar en el estudio, se programará una fecha y hora adecuadas con el paciente respectivo para someterse a una evaluación telefónica por parte de un miembro del equipo de investigación para verificar la posible elegibilidad. incluyendo una breve revisión del historial médico relevante. El Investigador Jefe (CI)/ Investigador Principal (PI) verificará el registro de selección realizado después de la llamada telefónica de selección. Cualquier paciente que no se considere elegible para ser invitado a su visita de selección será contactado por un miembro del equipo de investigación para informarles sobre este resultado. Los pacientes considerados elegibles serán invitados a una visita de selección. La fecha de diagnóstico y la confirmación del diagnóstico de DP y cualquier otra incertidumbre relacionada con los criterios de inclusión/exclusión se confirmarán después de esta evaluación de detección telefónica para aquellos pacientes que parecen elegibles pero que están fuera de los Hospitales Docentes de Sheffield (STH)/University College London Hospitales (UCLH) área geográfica solicitando copias de las cartas clínicas relevantes o comunicándose directamente con sus Consultores Clínicos de DP. La llamada de selección telefónica se repetirá si el paciente no puede asistir a la visita 0 (visita de selección) dentro de 1 a 8 semanas para garantizar que aún cumpla con los criterios de elegibilidad de la selección telefónica.

La llamada telefónica de selección no se realizará para los pacientes del estudio que ya son pacientes de cualquiera de los sitios.

Visita 0: Selección (Tiempo -1 - 8 semanas antes de la visita inicial)

En esta visita, el equipo de investigación responderá cualquier duda adicional, comprobará la elegibilidad del paciente para el estudio en la medida de lo posible y, si el paciente desea participar en el estudio, obtendrá el consentimiento por escrito. Un diagnóstico clínico de EP se basa en la opinión del investigador principal (PI) después de revisar la historia clínica del paciente, los hallazgos del examen y la respuesta a la medicación para la EP.

El proceso de consentimiento informado por escrito será llevado a cabo por el PI o por un miembro del equipo de investigación debidamente capacitado según lo delegue el PI/CI. Este estudio no incluirá pacientes vulnerables o pacientes que carecen de capacidad.

Procedimientos de selección

El PI (o delegado autorizado) completará las siguientes evaluaciones/procedimientos de detección con el paciente:

• Obtención del consentimiento
• Revisión de inclusión/exclusión
• Información demográfica e historial médico
• Datos demográficos sobre la EP
• Historia médica pasada
• Historial de medicamentos
• Historia familiar
• Imagen previa
• Pruebas genéticas previas
• Confirmación de elegibilidad
• Confirmación de la fecha de diagnóstico de la enfermedad de Parkinson por IP u otros expertos en trastornos del movimiento (esto puede incluir la revisión de registros médicos)
• Medicación concomitante
• Exploración física (incluida la evaluación del estadio de Hoehn & Yahr modificado), incluidos el peso, la altura y los signos vitales
• Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA)
• Escala de calificación de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)
• Confirmación del estado posmenopáusico
• Sangre de seguridad (hemograma completo, urea y electrolitos, pruebas de función hepática, glucosa en sangre, HbA1C, perfil de lípidos)
• Muestra de suero (enfoque. 20 ml almacenados a -80 grados centígrados)
• electrocardiograma
• Provisión de monitor de actividad física y diario de actividad.

Suponiendo que el paciente cumpla con los criterios de elegibilidad inmediatos, se harán arreglos para que el paciente asista a una cita inicial aproximadamente de 2 a 4 semanas después de la visita de selección. Este intervalo permite la revisión de los resultados de sangre del paciente para confirmar la elegibilidad final. Si han transcurrido más de 8 semanas desde la visita de selección, la visita de selección y las evaluaciones de selección deben repetirse antes de continuar con la visita de referencia.

El enfermero de investigación u otro miembro del equipo de investigación se comunicará con los pacientes que den su consentimiento para el estudio pero que posteriormente no cumplan con los criterios de elegibilidad del estudio para informarles que no son elegibles para participar en el estudio. Si se identifican inquietudes sobre la salud o el bienestar del paciente a partir de resultados de sangre fuera de rango o puntajes de evaluación anormales, un miembro del equipo de investigación informará al médico general (GP) del paciente.

Tras el consentimiento por escrito, la aleatorización tendrá lugar en la visita inicial. A todos los pacientes se les asignará un número de identificación de paciente único en la selección que vinculará toda la información clínica recopilada para ellos en la base de datos del estudio, estos tendrán el formato Sxx/nnnn; donde xx es un número único asignado al sitio por el administrador del ensayo y nnnn es un número único que comienza en 0001 y se incrementa en 1. Una vez que se haya ingresado el número de identificación del paciente, el sistema proporcionará un número de aleatorización que identificará el paquete de tratamiento para ser dispensado. La aleatorización será 2:1 a favor de UDCA. El sistema de aleatorización se estratificará por sitio.

Equipos de estudio del sitio

El IP local, con el apoyo de un miembro apropiado del equipo de investigación, controlará el bienestar del paciente, registrará los eventos adversos, titulará y prescribirá la medicación del estudio. Dado que la enfermera o el médico 'tratador' revisará todos los resultados de sangre y estará al tanto de cualquier efecto secundario informado, un miembro separado del equipo de investigación actuará como evaluador ciego, realizando el MDS-UPDRS y otras medidas de resultado después de la capacitación adecuada. Idealmente, el evaluador ciego realizará la MDS-UPDRS Parte 3 con el paciente en el estado "APAGADO", seguida de la MDS-UPDRS completa, la Escala de evaluación de síntomas no motores (NMS-Quest) y MADRS una vez que el paciente esté en el " En estado. El estado de medicación "OFF" definido en la práctica se refiere a la evaluación del paciente realizada en ausencia de su medicación regular con el objetivo de exponer la gravedad de la EP subyacente. Se deben hacer esfuerzos para garantizar que el mismo evaluador de resultados esté presente en todas las visitas, pero los sitios deben identificar personal de respaldo para cubrir las ausencias del personal y evitar el cruce de los miembros del equipo de "evaluación" y "tratamiento".

Línea base (Visita 1)

Los pacientes elegibles asistirán a una visita clínica adicional donde se realizarán evaluaciones de referencia. Los resultados de los análisis de sangre y el ECG se revisarán antes de la evaluación inicial para garantizar la elegibilidad del paciente. Se les pedirá que concurran en el estado "prácticamente definido OFF". En el estado "prácticamente definido OFF" se realizará la siguiente evaluación:

• Confirmación de elegibilidad/revisión de inclusión/exclusión
• Revisión de medicamentos
• Examen físico
• Registro de cualquier evento adverso (EA)
• MDS-UPDRS parte 3 (examen motor)
• Cuantificación objetiva del deterioro motor basada en sensores Optogait & Opals (solo pacientes de Sheffield)

Se les invitará a tomar su medicación para la EP después de la evaluación. El PI o delegado autorizado registrará cualquier evento adverso grave informado y cambios en los medicamentos concomitantes, incluidos los medicamentos para la DP. Además, se calculará la progresión prevista, siguiendo el modelo desarrollado por Williams-Gray & co-workers. El modelo de pronóstico desarrollado por Williams-Gray y colaboradores identificó los siguientes tres parámetros asociados con una progresión más rápida de la EP: 1. Mayor edad, 2. Mayor puntaje axial del examen motor UPDRS (ítems 27-30), 3. Menor fluidez para nombrar animales (se les pedirá a los pacientes que nombren tantos animales como sea posible en un marco de tiempo de 1 minuto). Luego, el evaluador completará los siguientes procedimientos con el paciente en la etapa "ON prácticamente definida" (generalmente 30-60 minutos después de que el paciente haya tomado la medicación sintomática de la EP):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• PDQ-39
• 31P- SEÑORA
• Muestra de sangre para análisis genético
• Sangre de seguridad
• muestra de suero
• Suministro de diario del paciente.
• Devolución de monitor de actividad física y diario de actividad

Los pacientes serán aleatorizados en esta visita para recibir medicación activa o placebo (proporción 2:1). El PI o el miembro médicamente calificado debidamente delegado del equipo del estudio completará y firmará un formulario de prescripción específico del estudio para que el paciente lo presente a la farmacia. El formulario de prescripción detallará la asignación de medicamentos de referencia impresa desde el sistema informático de aleatorización.

Todos los pacientes recibirán un diario específico del estudio por parte de su equipo de investigación local en la visita inicial, en el que registrarán cualquier alteración en la dosis del medicamento del ensayo o los medicamentos concomitantes tomados. Se debe recomendar a los pacientes que se comuniquen con el equipo del estudio de inmediato si presentan heces blandas en lugar de esperar a la próxima visita del estudio o llamada telefónica programada.

Visita 2: clínica de seguimiento de 12 semanas

Los pacientes asistirán a una visita clínica doce semanas después de la visita inicial, habiendo tomado todos los medicamentos como de costumbre. El PI o delegado autorizado completará los siguientes procedimientos con el paciente junto con la revisión del diario del estudio:

• Registre cualquier EA y cambios en los medicamentos concomitantes
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento del estudio y recolectar cualquier medicamento no utilizado
• Devolución de medicamentos no utilizados
• Sangre de seguridad
• muestra de suero
• Revisión del diario

Siempre que no haya contraindicaciones clínicas inmediatas, se le proporcionará al paciente una prescripción adicional de 3 meses para el medicamento de prueba.

Visita 3: clínica de seguimiento de 24 semanas

Los pacientes asistirán a una visita clínica seis meses después de la visita inicial, habiendo tomado todos los medicamentos como de costumbre. El PI o delegado autorizado completará los siguientes procedimientos con el paciente junto con la revisión del diario del estudio:

• Registre cualquier EA y cambios en los medicamentos concomitantes
• electrocardiograma
• Sangre de seguridad
• muestra de suero
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento del estudio y recolectar cualquier medicamento no utilizado
• Devolución de medicamentos no utilizados
• Evaluación motora MDS-UPDRS/parte 3 en la etapa prácticamente definida "ON"
• Revisión del diario

Siempre que no haya contraindicaciones clínicas inmediatas, se le proporcionará al paciente una prescripción adicional de 3 meses para el medicamento de prueba.

Visita 4: Clínica de seguimiento de 36 semanas

Los pacientes asistirán a una visita clínica treinta y seis semanas después de la visita inicial, habiendo tomado todos los medicamentos como de costumbre. El PI o delegado autorizado completará los siguientes procedimientos con el paciente junto con la revisión del diario del estudio:

• Registre cualquier EA y cambios en los medicamentos concomitantes
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento del estudio y recolectar cualquier medicamento no utilizado
• Devolución de medicamentos no utilizados
• Sangre de seguridad
• muestra de suero
• Revisión del diario

Siempre que no haya contraindicaciones clínicas inmediatas, se le proporcionará al paciente una prescripción adicional de 3 meses para el medicamento de prueba.

Visita 5: Clínica de seguimiento a las 48 semanas

Los pacientes asistirán a una visita clínica 48 semanas después de la visita inicial. Para esta visita, se pedirá a los pacientes que asistan el día de la evaluación en el estado 'APAGADO prácticamente definido'.

El asesor completará los siguientes procedimientos con los pacientes junto con la revisión del diario del estudio:

• Registre cualquier EA y cambios en los medicamentos concomitantes
• Evaluar el cumplimiento del tratamiento del estudio y recolectar cualquier medicamento no utilizado
• MDS-UPDRS parte 3 en el estado "prácticamente definido APAGADO"
• Evaluación de la marcha basada en sensores/óptica (solo pacientes de Sheffield)
• Altura peso

A continuación, se invitará a los pacientes a tomar su medicación de rutina para la EP. Luego, el evaluador completará los siguientes procedimientos con el paciente en el estado "encendido prácticamente definido" (generalmente 30 a 60 minutos más tarde):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• moca
• MADRS
• PDQ-39
• Sangre de seguridad
• Muestra de suero almacenada
• 31P- SEÑORA
• revisión del diario
• Devolución del monitor de actividad física y diario de actividad

Visita 6: Clínica de seguimiento de 56 semanas

Los pacientes asistirán a una visita clínica 56 semanas después de la visita inicial. Para esta visita, se pedirá a los pacientes que asistan el día de la evaluación en el estado 'APAGADO prácticamente definido'. El PI o delegado autorizado completará los siguientes procedimientos con el paciente:

• Registre cualquier EA y cambios en los medicamentos concomitantes
• Sangre de seguridad
• muestra de suero
• Subescala motora MDS-UPDRS parte 3 en el "estado de medicación APAGADO prácticamente definido"

A continuación, se invitará a los pacientes a tomar su medicación de rutina para la EP. El evaluador luego completará los siguientes procedimientos con el paciente en el "estado de ENCENDIDO prácticamente definido" (generalmente 30 a 60 minutos más tarde):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• moca
• MADRS
• PDQ-39
• revisión del diario
• colección de diario

Para todas las visitas, cada procedimiento se lleva a cabo como parte del estudio y no como parte de la atención estándar del paciente.

Contactos telefónicos Habrá 12 contactos telefónicos a lo largo del estudio, semanalmente después de la visita inicial durante el período de escalada de dosis y la semana 8, la semana 18, la semana 30, la semana 42 y la semana 52. Los pacientes también serán contactados por teléfono 2 días antes de su visita inicial, visita 5 y visita 6 para recordarles que asistan a su próxima visita en el "estado de medicación APAGADO prácticamente definido" para su próxima visita.

Sensores En la visita de selección, los pacientes elegibles recibirán el DynaPort Movemonitor para que lo usen durante 7 días. Se enviará un mensaje de texto a los pacientes todas las mañanas para recordarles que deben usar el dispositivo. Se publicará un segundo monitor DynaPort Movemonitor para los pacientes 2 semanas antes de su visita de la semana 48 con instrucciones para usar el sensor durante 7 días antes de su próxima visita. Luego se les pedirá a los pacientes que lo devuelvan en su visita de la semana 48.