Försök med Ursodeoxycholsyra (UDCA) för Parkinsons sjukdom: "UP"-studien

Det primära syftet med denna studie är att generera kliniska data för att undersöka säkerhet, tolerabilitet och potentiell effektivitet av 48 veckors exponering för UDCA jämfört med placebo. Vidare kommer det att bestämma användbarheten av nya objektiva avläsningar (nämligen den objektiva sensorbaserade kvantifieringen av motorisk progression & 31P-MRS/avbildningsbaserad in vivo kvantifiering av ATP) som kan möjliggöra en minskning av provstorleken (och därmed kostnaden) för framtida prövningar.

Detta är dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenter parallell gruppstudie på patienter med PD som har diagnostiserats för ≤ 3 år sedan. 30 patienter kommer att randomiseras till UDCA i en dos på 30 mg/kg eller matchad placebo med en 2:1-delning (20 patienter på UDCA, 10 på placebo). Detta kommer att inkludera 48 veckors exponeringsperiod och en efterföljande 8 veckors tvättperiod. Detaljerade utvärderingar av alla patienter kommer att ske vid Screening, Baseline, 12, 24, 36, 48 och 56 veckor. Provläkemedlet kommer att tas i 3 lika doser per dag, att tas oralt med mat. Dosen kommer att ökas gradvis med 250 mg (1 kapsel) var tredje dag tills patienten når en dos på 30 mg/kg.

Besök Schema

Telefonkontakt 1 (Telefonvisning)

Efter att personalen på plats har fått ett svarsmeddelande från patienten som visar att de är intresserade av att delta i studien, kommer en lämplig tid och ett lämpligt datum att ordnas med respektive patient för att genomgå telefonscreening av en medlem av forskargruppen för att kontrollera eventuell behörighet, inklusive en kort genomgång av relevant sjukdomshistoria. Chefsutredaren (CI)/ Huvudutredaren (PI) kommer att kontrollera screeningsprotokollet som gjorts efter telefonscreeningssamtalet. Alla patienter som inte anses vara berättigade att bjudas in till sitt screeningbesök kommer att kontaktas av en medlem av forskargruppen för att informera dem om detta resultat. Patienter som anses kvalificerade kommer att bjudas in till ett screeningbesök. Datumet för diagnos och bekräftelse av PD-diagnosen och alla andra osäkerheter relaterade till inklusions-/uteslutningskriterierna kommer att bekräftas efter denna telefonscreeningsbedömning för de patienter som verkar kvalificerade men som befinner sig utanför Sheffield Teaching Hospitals (STH)/ University College London Sjukhus (UCLH) geografiska område genom att begära kopior av relevanta klinikbrev eller kontakta deras PD kliniska konsulter direkt. Telefonscreeningssamtalet kommer att upprepas om patienten inte kan närvara vid besök 0 (screeningbesök) inom 1-8 veckor för att säkerställa att han/hon fortfarande uppfyller kraven för telefonscreening.

Telefonscreeningssamtalet kommer inte att genomföras för studiepatienter som redan är patienter på någon av ställena.

Besök 0: Screening (Tid -1 - 8 veckor före baslinjebesöket)

Vid detta besök kommer forskargruppen att svara på eventuella ytterligare frågor, kontrollera patientens behörighet för studien så långt det är möjligt och, om patienten vill delta i studien, inhämta skriftligt medgivande. En klinisk diagnos av PD baseras på huvudutredarens (PI) åsikt efter granskning av patientens kliniska historia, undersökningsfynd och svar på PD-medicinering.

Processen för skriftligt informerat samtycke kommer att utföras av PI eller av en lämpligt utbildad medlem av forskargruppen som delegerats av PI/CI. Denna studie kommer inte att omfatta sårbara patienter eller patienter som saknar kapacitet.

Screeningprocedurer

PI (eller auktoriserad delegat) kommer att slutföra följande screeningbedömningar/procedurer med patienten:

• Inhämta samtycke
• Granskning av inkludering/uteslutning
• Demografisk information och medicinsk historia
• Demografiska uppgifter om PD
• Tidigare medicinsk historia
• Läkemedelshistorik
• Familjehistoria
• Tidigare bildtagning
• Tidigare genetiska tester
• Bekräftelse på behörighet
• Bekräftelse av datum för diagnos av Parkinsons sjukdom av PI:er eller andra experter på rörelsestörningar (detta kan inkludera granskning av journaler)
• Samtidig medicinering
• Fysisk undersökning (inklusive bedömning av modifierat Hoehn & Yahr-stadium), inklusive vikt, längd & vitala tecken
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Montgomery-Asberg Depression rating scale (MADRS)
• Bekräftelse av postmenopausalt tillstånd
• Säkerhetsblod (fullt blodantal, urea och elektrolyter, leverfunktionstester, blodsocker, HbA1C, lipidprofil)
• Serumprov (tillvägagångssätt. 20 ml förvaras vid -80 grader Celsius)
• EKG
• Tillhandahållande av fysisk aktivitetsmonitor & aktivitetsdagbok

Förutsatt att patienten uppfyller de omedelbara behörighetskriterierna, kommer arrangemang att göras för att patienten ska närvara vid ett utgångsmöte cirka 2 till 4 veckor efter screeningbesöket. Detta intervall möjliggör granskning av patientens blodresultat för att bekräfta slutgiltigt berättigande. Om det har gått mer än 8 veckor sedan screeningbesöket ska screeningbesöket och screeningbedömningarna upprepas innan man fortsätter till baslinjebesöket.

Patienter som samtycker till studien men som senare visar sig inte uppfylla studiens behörighetskriterier kommer att kontaktas av forskningssköterskan eller annan medlem av forskarteamet för att informera dem om att de inte är berättigade att gå med i studien. Om några farhågor om patientens hälsa eller välbefinnande identifieras från blodresultat utanför intervallet eller onormala bedömningspoäng, kommer en medlem av forskargruppen att informera patientens allmänläkare (GP).

Efter skriftligt medgivande kommer randomisering att ske vid basbesöket. Alla patienter kommer att tilldelas ett unikt patient-ID vid screening som kommer att länka all klinisk information som samlas in för dem i studiedatabasen, dessa kommer att ha formatet Sxx/nnnn; där xx är ett unikt nummer som tilldelats platsen av testansvarig och nnnn är ett unikt nummer som börjar på 0001 & ökar med 1. När patient-ID-numret har angetts kommer systemet att tillhandahålla ett randomiseringsnummer som identifierar behandlingspaketet till dispenseras. Randomiseringen blir 2:1 till förmån för UDCA. Randomiseringssystemet kommer att stratifieras per plats.

Webbplatsstudieteam

Den lokala PI, med stöd av en lämplig medlem av forskargruppen, kommer att övervaka patientens välbefinnande, registrera biverkningar, titrera och ordinera studiemedicin. Eftersom den "behandlande" sjuksköterskan eller läkaren kommer att granska alla blodresultat och vara medveten om eventuella rapporterade biverkningar, kommer en separat medlem av forskargruppen att fungera som en blind bedömare och utföra MDS-UPDRS och andra resultatåtgärder efter lämplig utbildning. Helst kommer den blindade bedömaren att genomföra MDS-UPDRS del 3 med patienten i "OFF"-tillståndet, följt av den fullständiga MDS-UPDRS, Non-Motor Symptom Assessment Scale (NMS-Quest) & MADRS när patienten är i " ON" tillstånd. Det praktiskt definierade "AV"-läkemedelstillståndet hänvisar till patientbedömningen som utförs i frånvaro av deras vanliga medicinering i syfte att avslöja svårighetsgraden av den underliggande PD. Ansträngningar bör göras för att säkerställa att samma resultatbedömare är närvarande vid alla besök, men platserna bör identifiera reservpersonal för att täcka personalens frånvaro och undvika korsning av "bedömande" och "behandlande" teammedlemmar.

Baslinje (besök 1)

Kvalificerade patienter kommer att delta i ytterligare ett klinikbesök där baslinjebedömningar kommer att utföras. Resultaten av blodprover och EKG kommer att granskas före baslinjeutvärderingen för att säkerställa att patienten är lämplig. De kommer att bli ombedda att närvara i det "praktiskt definierade AV"-läget. Följande bedömning kommer att göras i tillståndet "praktiskt definierat AV":

• Bekräftelse av berättigande/inkludering/uteslutning granskning
• Läkemedelsgenomgång
• Fysisk undersökning
• Registrering av eventuella biverkningar (AE)
• MDS-UPDRS del 3 (motorundersökning)
• Optogait &Opals sensorbaserad objektiv kvantifiering av motorisk funktionsnedsättning (endast Sheffield-patienter)

De kommer att uppmanas att ta sin PD-medicin efter bedömningen. PI eller auktoriserad delegat kommer att registrera alla rapporterade allvarliga biverkningar och förändringar av samtidig medicinering, inklusive PD-medicin. Dessutom kommer den förväntade progressionen att beräknas, enligt den modell som utvecklats av Williams-Gray och medarbetare. Den prognostiska modellen utvecklad av Williams-Gray & medarbetare identifierade följande tre parametrar som associerade med snabbare PD-progression: 1. Högre ålder, 2. Högre UPDRS motorisk undersökning axiell poäng (punkterna 27-30), 3. Lägre namngivning av djur (patienter kommer att uppmanas att namnge så många djur som möjligt inom en 1-minuters tidsram). Bedömaren kommer sedan att slutföra följande procedurer med patienten i det "praktiskt definierade PÅ"-stadiet (vanligtvis 30-60 minuter efter att patienten har tagit PD-symptomatisk medicin):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• PDQ-39
• 31P- MRS
• Blodprov för genetisk analys
• Säkerhetsblod
• Serumprov
• Tillhandahållande av patientdagbok
• Återlämnande av fysisk aktivitetsmonitor & aktivitetsdagbok

Patienterna kommer att randomiseras vid detta besök för att få antingen aktiv eller placebomedicin (förhållande 2:1). PI eller lämpligt delegerad medicinskt kvalificerad medlem av studieteamet kommer att fylla i och underteckna ett studiespecifikt receptformulär för presentation till apoteket av patienten. Receptformuläret kommer att detaljera utskriften av baslinjetilldelningen av läkemedel från randomiseringsdatorsystemet.

Alla patienter kommer att få en studiespecifik dagbok av sitt lokala forskarteam vid baslinjebesöket, där de kan registrera eventuella förändringar i dosen av provmedicinering eller samtidig medicinering som tas. Patienter bör rådas att kontakta studieteamet omedelbart om de skulle utveckla lös avföring snarare än att vänta på nästa studiebesök eller planerat telefonsamtal.

Besök 2: 12 veckors uppföljningsmottagning

Patienterna kommer att delta i ett klinikbesök tolv veckor efter baslinjebesöket, efter att ha tagit alla mediciner som vanligt. PI eller auktoriserad delegat kommer att slutföra följande procedurer med patienten i samband med granskning av studiedagboken:

• Registrera eventuella biverkningar och ändringar av samtidig medicinering
• Bedöm överensstämmelse med studiebehandling och samla in eventuell oanvänd medicin
• Återlämnande av oanvänd medicin
• Säkerhetsblod
• Serumprov
• Dagboksrecension

Förutsatt att det inte finns några omedelbara kliniska kontraindikationer, kommer patienten att få ytterligare 3 månaders recept på provläkemedlet.

Besök 3: 24 veckors uppföljningsmottagning

Patienterna kommer att delta i ett klinikbesök sex månader efter baslinjebesöket, efter att ha tagit alla mediciner som vanligt. PI eller auktoriserad delegat kommer att slutföra följande procedurer med patienten i samband med granskning av studiedagboken:

• Registrera eventuella biverkningar och ändringar av samtidig medicinering
• EKG
• Säkerhetsblod
• Serumprov
• Bedöm överensstämmelse med studiebehandling och samla in eventuell oanvänd medicin
• Återlämnande av oanvänd medicin
• MDS-UPDRS/del 3 motorbedömning i det praktiskt definierade "ON"-steget
• Dagboksrecension

Förutsatt att det inte finns några omedelbara kliniska kontraindikationer, kommer patienten att få ytterligare 3 månaders recept på provläkemedlet.

Besök 4: 36 veckors uppföljningsmottagning

Patienterna kommer att delta i ett klinikbesök trettiosex veckor efter baslinjebesöket, efter att ha tagit alla mediciner som vanligt. PI eller auktoriserad delegat kommer att slutföra följande procedurer med patienten i samband med granskning av studiedagboken:

• Registrera eventuella biverkningar och ändringar av samtidig medicinering
• Bedöm överensstämmelse med studiebehandling och samla in eventuell oanvänd medicin
• Återlämnande av oanvänd medicin
• Säkerhetsblod
• Serumprov
• Dagboksrecension

Förutsatt att det inte finns några omedelbara kliniska kontraindikationer, kommer patienten att få ytterligare 3 månaders recept på provläkemedlet.

Besök 5: 48 veckors uppföljningsmottagning

Patienterna kommer att delta i ett klinikbesök 48 veckor efter baslinjebesöket. För detta besök kommer patienter att uppmanas att närvara på bedömningsdagen i det "praktiskt definierade AV"-läget.

Bedömaren kommer att slutföra följande procedurer med patienterna i samband med granskning av studiedagboken:

• Registrera eventuella biverkningar och ändringar av samtidig medicinering
• Bedöm överensstämmelse med studiebehandling och samla in eventuell oanvänd medicin
• MDS-UPDRS del 3 i tillståndet "praktiskt definierat AV".
• Optik/sensorbaserad gångbedömning (endast Sheffield-patienter)
• Höjd vikt

Patienterna kommer sedan att bjudas in att ta sin rutinmässiga PD-medicin. Bedömaren kommer sedan att slutföra följande procedurer med patienten i det "praktiskt definierade PÅ"-läget (vanligtvis 30 - 60 minuter senare):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Säkerhetsblod
• Serumprov lagrat
• 31P- MRS
• Dagboksgranskning
• Återlämnande av den fysiska aktivitetsmonitorn och aktivitetsdagboken

Besök 6: 56 veckors uppföljningsmottagning

Patienterna kommer att delta i ett klinikbesök 56 veckor efter baslinjebesöket. För detta besök kommer patienter att uppmanas att närvara på bedömningsdagen i det "praktiskt definierade AV"-läget. PI eller auktoriserad delegat kommer att slutföra följande procedurer med patienten:

• Registrera eventuella biverkningar och ändringar av samtidig medicinering
• Säkerhetsblod
• Serumprov
• MDS-UPDRS del 3 motorsubskala i det "praktiskt definierade OFF-medicineringstillståndet"

Patienterna kommer sedan att bjudas in att ta sin rutinmässiga PD-medicin. Bedömaren kommer sedan att slutföra följande procedurer med patienten i "praktiskt definierat PÅ"-läge (vanligtvis 30 - 60 minuter senare):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Dagboksgranskning
• Dagbokssamling

För alla besök genomförs varje procedur som en del av studien och inte en del av patientens standardvård.

Telefonkontakter Det kommer att finnas 12 telefonkontakter under hela studien, varje vecka efter baslinjebesöket under dosökningsperioden &vecka 8, vecka 18, vecka 30, vecka 42 & vecka 52. Patienterna kommer också att kontaktas via telefon 2 dagar före deras baslinjebesök, besök 5 & besök 6 för att påminna patienterna om att närvara vid nästa besök i det "praktiskt definierade OFF-medicineringstillståndet" för deras nästa besök.

Sensorer Vid screeningbesöket kommer kvalificerade patienter att få DynaPort Movemonitor att bära i 7 dagar. Ett sms kommer att skickas till patienterna varje morgon för att påminna dem om att bära enheten. En andra DynaPort Movemonitor kommer att skickas till patienterna 2 veckor före deras 48 veckors besök med instruktioner om att bära sensorn i 7 dagar före deras nästa besök. Patienterna kommer sedan att uppmanas att lämna tillbaka detta vid sitt 48-veckorsbesök.