Utprøving av ursodeoksykolsyre (UDCA) for Parkinsons sykdom: "UP"-studien

Hovedmålet med denne studien er å generere kliniske data for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet og potensiell effektivitet av 48 ukers eksponering for UDCA sammenlignet med placebo. Videre vil den bestemme nytten av nye objektive avlesninger (nemlig den objektive sensorbaserte kvantifiseringen av motorprogresjon og 31P-MRS/avbildningsbasert in vivo kvantifisering av ATP) som kan tillate en reduksjon av prøvestørrelsen (og dermed kostnadene) på fremtidige forsøk.

Dette er dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert multisenter parallell gruppestudie med pasienter med PD som har blitt diagnostisert for ≤ 3 år siden. 30 pasienter vil bli randomisert til UDCA i en dose på 30 mg/kg eller matchet placebo ved bruk av en 2:1-deling (20 pasienter på UDCA, 10 på placebo). Dette vil inkludere 48 ukers eksponeringsperiode og en påfølgende 8 ukers utvaskingsperiode. Detaljerte evalueringer av alle pasienter vil finne sted ved Screening, Baseline, 12, 24, 36, 48 og 56 uker. Prøvemedisinen vil bli tatt med 3 like doser per dag, som skal tas oralt med mat. Dosen økes gradvis med 250 mg (1 kapsel) hver 3. dag til pasienten når en dose på 30 mg/kg.

Besøk tidsplan

Telefonkontakt 1 (Telefonvisning)

Etter at personalet på stedet har mottatt en svarseddel fra pasienten som indikerer deres interesse for å delta i studien, vil en passende tid og dato bli avtalt med den respektive pasienten for å gjennomgå telefonscreening av et medlem av forskerteamet for å sjekke potensiell kvalifisering, inkludert en kort gjennomgang av relevant sykehistorie. Chief Investigator (CI)/ Principal Investigator (PI) vil sjekke screeningsprotokollen som ble gjort etter telefonsamtalen. Alle pasienter som ikke anses som kvalifisert til å bli invitert til sitt screeningbesøk, vil bli kontaktet av et medlem av forskningsteamet for å informere dem om dette resultatet. Pasienter som anses kvalifisert vil bli invitert til et screeningbesøk. Datoen for diagnose og bekreftelse av PD-diagnosen og enhver annen usikkerhet knyttet til inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli bekreftet etter denne telefonscreeningsvurderingen for de pasientene som ser ut til å være kvalifiserte, men som er utenfor Sheffield Teaching Hospitals (STH)/ University College London Sykehus (UCLH) geografiske område ved å be om kopier av relevante klinikkbrev eller kontakte deres PD-kliniske konsulenter direkte. Telefonscreeningsamtalen vil bli gjentatt hvis pasienten ikke kan møte på besøk 0 (screeningbesøk) innen 1-8 uker for å sikre at han/hun fortsatt vil oppfylle kriteriene for telefonscreening.

Telefonscreeningsamtalen vil ikke bli utført for studiepasienter som allerede er pasienter på noen av stedene.

Besøk 0: Screening (tid -1 - 8 uker før baseline-besøk)

Ved dette besøket vil forskerteamet svare på eventuelle ytterligere spørsmål, sjekke pasientens kvalifisering for studien så langt det er mulig og, dersom pasienten ønsker å delta i studien, innhente skriftlig samtykke. En klinisk diagnose av PD er basert på vurderingen fra hovedetterforskeren (PI) etter gjennomgang av pasientens kliniske historie, undersøkelsesfunn og respons på PD-medisinering.

Den skriftlige informerte samtykkeprosessen vil bli utført av PI eller av et passende opplært medlem av forskningsteamet som delegert av PI/CI. Denne studien vil ikke inkludere sårbare pasienter eller pasienter som mangler kapasitet.

Screening prosedyrer

PI (eller autorisert delegat) vil fullføre følgende screeningsvurderinger/prosedyrer med pasienten:

• Innhenting av samtykke
• Gjennomgang av inkludering/ekskludering
• Demografisk informasjon og medisinsk historie
• Demografiske data vedrørende PD
• Tidligere medisinsk historie
• Medisinasjonshistorie
• Familie historie
• Tidligere bildebehandling
• Tidligere genetiske tester
• Bekreftelse på valgbarhet
• Bekreftelse av dato for diagnose av Parkinsons sykdom av PIer eller andre eksperter på bevegelsesforstyrrelser (dette kan inkludere gjennomgang av medisinske journaler)
• Samtidig medisinering
• Fysisk undersøkelse (inkludert vurdering av modifisert Hoehn & Yahr-stadium), inkludert vekt, høyde og vitale tegn
• Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
• Montgomery-Asberg depresjonsvurderingsskala (MADRS)
• Bekreftelse av postmenopausal tilstand
• Sikkerhetsblod (full blodtelling, urea og elektrolytter, leverfunksjonstester, blodsukker, HbA1C, lipidprofil)
• Serumprøve (tilnærming. 20 ml lagret ved -80 grader Celsius)
• EKG
• Levering av fysisk aktivitetsmonitor og aktivitetsdagbok

Forutsatt at pasienten oppfyller de umiddelbare kvalifikasjonskriteriene, vil det bli lagt til rette for at pasienten kan delta på en baselineavtale ca. 2 til 4 uker etter screeningbesøket. Dette intervallet muliggjør gjennomgang av pasientens blodresultater for å bekrefte endelig kvalifisering. Hvis det har gått mer enn 8 uker siden screeningbesøket, bør screeningbesøket og screeningsvurderingene gjentas før du fortsetter til baseline-besøket.

Pasienter som samtykker til studien, men som i ettertid ikke oppfyller studiekvalifikasjonskriteriene, vil bli kontaktet av forskningssykepleieren eller et annet medlem av forskningsteamet for å informere dem om at de ikke er kvalifisert til å delta i studien. Hvis noen bekymringer om pasientens helse eller velvære identifiseres fra blodresultater utenfor rekkevidde eller unormale vurderingsskårer, vil et medlem av forskerteamet informere pasientens fastlege (fastlegen).

Etter skriftlig samtykke vil randomisering skje ved baseline-besøket. Alle pasienter vil bli tildelt et unikt pasient-ID-nummer ved screening som vil koble all klinisk informasjon som samles inn for dem på studiedatabasen, disse vil være i formatet Sxx/nnnn; hvor xx er et unikt nummer tildelt stedet av prøvelederen og nnnn er et unikt nummer som starter på 0001 og øker med 1. Når pasient-ID-nummeret er angitt, vil systemet oppgi et randomiseringsnummer som identifiserer behandlingspakken til utleveres. Randomiseringen vil være 2:1 til fordel for UDCA. Randomiseringssystemet vil stratifisere etter nettsted.

Site Study Teams

Den lokale PI, støttet av et passende medlem av forskningsteamet, vil overvåke pasientens velvære, registrere bivirkninger, titrere og foreskrive studiemedisiner. Siden den "behandlende" sykepleieren eller legen vil gjennomgå alle blodresultater og være klar over eventuelle rapporterte bivirkninger, vil et eget medlem av forskerteamet fungere som en blindet bedømmer, og gjennomføre MDS-UPDRS og andre resultatmål etter passende opplæring. Ideelt sett vil den blindede vurdereren gjennomføre MDS-UPDRS del 3 med pasienten i "AV"-tilstand, etterfulgt av fullstendig MDS-UPDRS, ikke-motorisk symptomvurderingsskala (NMS-Quest) & MADRS når pasienten er i " PÅ" tilstand. Den praktisk definerte "AV" medisintilstanden refererer til pasientvurderingen utført i fravær av deres vanlige medisinering med sikte på å avsløre alvorlighetsgraden av den underliggende PD. Det bør gjøres innsats for å sikre at den samme resultatbedømmeren er tilstede ved alle besøk, men nettstedene bør identifisere reservepersonell for å dekke ansattes fravær og unngå kryssing av "vurdere" og "behandle" teammedlemmer.

Grunnlinje (besøk 1)

Kvalifiserte pasienter vil delta på et ytterligere klinikkbesøk hvor baselinevurderinger vil bli utført. Resultater av blodprøver og EKG vil bli gjennomgått før baseline-evaluering for å sikre at pasienten er kvalifisert. De vil bli bedt om å delta i "praktisk definert AV"-tilstand. Følgende vurdering vil bli utført i "praktisk definert AV"-tilstand:

• Bekreftelse av kvalifikasjons-/inkluderings-/ekskluderingsvurdering
• Medisingjennomgang
• Fysisk undersøkelse
• Registrering av eventuelle uønskede hendelser (AE)
• MDS-UPDRS del 3 (motorisk undersøkelse)
• Optogait &Opals sensorbasert objektiv kvantifisering av motorisk svekkelse (kun Sheffield-pasienter)

De vil bli invitert til å ta PD-medisinen etter vurderingen. PI eller autorisert delegat vil registrere alle rapporterte alvorlige bivirkninger og endringer av samtidige medisiner, inkludert PD-medisiner. I tillegg vil den predikerte progresjonen beregnes, etter modellen utviklet av Williams-Gray og medarbeidere. Den prognostiske modellen utviklet av Williams-Gray og medarbeidere identifiserte følgende tre parametere som assosiert med raskere PD-progresjon: 1. Høyere alder, 2. Høyere UPDRS motorisk undersøkelse aksial poengsum (punkt 27-30), 3. Lavere navngivning av dyr (pasienter vil bli bedt om å navngi så mange dyr som mulig i en 1-minutters tidsramme). Evaluatoren vil deretter fullføre følgende prosedyrer med pasienten i "praktisk definert PÅ"-stadiet (vanligvis 30-60 minutter etter at pasienten har tatt PD-symptomatisk medisin):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• PDQ-39
• 31P- MRS
• Blodprøve for genetisk analyse
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve
• Levering av pasientdagbok
• Retur av fysisk aktivitetsmonitor og aktivitetsdagbok

Pasienter vil bli randomisert ved dette besøket til å motta enten aktive eller placebomedisiner (2:1-forhold). PI eller et passende delegert medisinsk kvalifisert medlem av studieteamet vil fylle ut og signere et studiespesifikt reseptskjema for presentasjon til apoteket av pasienten. Reseptskjemaet vil detaljere utskriften av baseline medisinallokering fra randomiseringsdatasystemet.

Alle pasienter vil få en studiespesifikk dagbok av deres lokale forskerteam ved baseline-besøket, der de kan registrere eventuelle endringer i dosen av prøvemedisiner eller samtidige medisiner tatt. Pasienter bør rådes til å kontakte studieteamet umiddelbart dersom de får løs avføring i stedet for å vente på neste studiebesøk eller planlagt telefonsamtale.

Besøk 2: 12 ukers oppfølgingsklinikk

Pasienter vil delta på et klinikkbesøk tolv uker etter baseline-besøket, etter å ha tatt alle medisiner som vanlig. PI eller autorisert delegat vil fullføre følgende prosedyrer med pasienten i forbindelse med studiedagbokgjennomgang:

• Registrer eventuelle bivirkninger og endringer av samtidige medisiner
• Vurder samsvar med studiebehandling og samle inn ubrukt medisin
• Retur av ubrukt medisin
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve
• Dagbokgjennomgang

Forutsatt at det ikke er noen umiddelbare kliniske kontraindikasjoner, vil pasienten få ytterligere 3 måneders resept på prøvemedisinen.

Besøk 3: 24 ukers oppfølgingsklinikk

Pasienter vil delta på et klinikkbesøk seks måneder etter baseline-besøket, etter å ha tatt alle medisiner som vanlig. PI eller autorisert delegat vil fullføre følgende prosedyrer med pasienten i forbindelse med studiedagbokgjennomgang:

• Registrer eventuelle bivirkninger og endringer av samtidige medisiner
• EKG
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve
• Vurder samsvar med studiebehandling og samle inn ubrukt medisin
• Retur av ubrukt medisin
• MDS-UPDRS/del 3 motorvurdering i det praktisk definerte "ON"-stadiet
• Dagbokgjennomgang

Forutsatt at det ikke er noen umiddelbare kliniske kontraindikasjoner, vil pasienten få ytterligere 3 måneders resept på prøvemedisinen.

Besøk 4: 36 ukers oppfølgingsklinikk

Pasienter vil delta på et klinikkbesøk trettiseks uker etter baseline-besøket, etter å ha tatt alle medisiner som vanlig. PI eller autorisert delegat vil fullføre følgende prosedyrer med pasienten i forbindelse med studiedagbokgjennomgang:

• Registrer eventuelle bivirkninger og endringer av samtidige medisiner
• Vurder samsvar med studiebehandling og samle inn ubrukt medisin
• Retur av ubrukt medisin
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve
• Dagbokgjennomgang

Forutsatt at det ikke er noen umiddelbare kliniske kontraindikasjoner, vil pasienten få ytterligere 3 måneders resept på prøvemedisinen.

Besøk 5: 48 ukers oppfølgingsklinikk

Pasienter vil delta på et klinikkbesøk 48 uker etter baseline-besøket. For dette besøket vil pasienter bli bedt om å delta på vurderingsdagen i "praktisk definert AV"-tilstand.

Evaluatoren vil fullføre følgende prosedyrer med pasientene i forbindelse med studiedagbokgjennomgang:

• Registrer eventuelle bivirkninger og endringer av samtidige medisiner
• Vurder samsvar med studiebehandling og samle inn ubrukt medisin
• MDS-UPDRS del 3 i "praktisk definert AV"-tilstand
• Optikk/sensorbasert gangvurdering (kun Sheffield-pasienter)
• Høyde vekt

Pasienter vil da bli invitert til å ta sine rutinemessige PD-medisiner. Evaluatoren vil deretter fullføre følgende prosedyrer med pasienten i "praktisk definert PÅ"-tilstand (vanligvis 30 - 60 minutter senere):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve lagret
• 31P- MRS
• Dagbokgjennomgang
• Retur av fysisk aktivitetsmonitor og aktivitetsdagbok

Besøk 6: 56 ukers oppfølgingsklinikk

Pasienter vil delta på et klinikkbesøk 56 uker etter baseline-besøket. For dette besøket vil pasienter bli bedt om å delta på vurderingsdagen i "praktisk definert AV"-tilstand. PI eller autorisert delegat vil fullføre følgende prosedyrer med pasienten:

• Registrer eventuelle bivirkninger og endringer av samtidige medisiner
• Sikkerhetsblod
• Serumprøve
• MDS-UPDRS del 3 motorunderskala i "praktisk definert AV-medisineringstilstand"

Pasienter vil da bli invitert til å ta sine rutinemessige PD-medisiner. Evaluatoren vil deretter fullføre følgende prosedyrer med pasienten i "praktisk definert PÅ"-tilstand (vanligvis 30 - 60 minutter senere):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Dagbokgjennomgang
• Dagboksamling

For alle besøk utføres hver prosedyre som en del av studien og ikke en del av pasientens standardbehandling.

Telefonkontakter Det vil være 12 telefonkontakter gjennom hele studien, ukentlig etter baseline-besøket under doseøkningsperioden &uke 8, uke 18, uke 30, uke 42 og uke 52. Pasienter vil også bli kontaktet via telefon 2 dager før deres baseline-besøk, besøk 5 og besøk 6 for å minne pasientene på å delta på sitt neste besøk i "praktisk definert AV-medisineringstilstand" for deres neste besøk.

Sensorer Ved screeningbesøket vil kvalifiserte pasienter få DynaPort Movemonitor til å ha på seg i 7 dager. En tekstmelding vil bli sendt til pasientene hver morgen for å minne dem på å bruke enheten. En andre DynaPort Movemonitor vil bli lagt ut til pasienter 2 uker før deres 48 ukers besøk med instruksjoner om å bære sensoren i 7 dager før deres neste besøk. Pasientene vil da bli bedt om å returnere dette ved sitt 48 ukers besøk.