Proef met ursodeoxycholzuur (UDCA) voor de ziekte van Parkinson: de "UP" -studie

Het primaire doel van deze studie is het genereren van klinische gegevens om de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële effectiviteit van 48 weken blootstelling aan UDCA te onderzoeken in vergelijking met placebo. Bovendien zal het het nut bepalen van nieuwe objectieve uitlezingen (namelijk de objectieve sensorgebaseerde kwantificering van motorische progressie & 31P-MRS/imaging-gebaseerde in vivo kwantificering van ATP) die een vermindering van de steekproefomvang (en dus kosten) van toekomstige beproevingen.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde multicenter studie met parallelle groepen bij patiënten met de ziekte van Parkinson bij wie de diagnose ≤ 3 jaar geleden is gesteld. 30 patiënten zullen worden gerandomiseerd naar UDCA in een dosis van 30 mg/kg of een gematchte placebo met een verdeling van 2:1 (20 patiënten op UDCA, 10 op placebo). Dit omvat een blootstellingsperiode van 48 weken en een daaropvolgende wash-outperiode van 8 weken. Gedetailleerde evaluaties van alle patiënten zullen plaatsvinden op Screening, Baseline, 12, 24, 36, 48 & 56 weken. De proefmedicatie wordt ingenomen in 3 gelijke doses per dag, oraal in te nemen met voedsel. De dosis wordt geleidelijk verhoogd met 250 mg (1 capsule) om de 3 dagen totdat de patiënt een dosis van 30 mg/kg bereikt.

Bezoek Schema

Telefonisch Contact 1 (Telefonische Screening)

Nadat het personeel van de locatie een antwoordformulier van de patiënt heeft ontvangen waarin hun interesse voor deelname aan het onderzoek wordt aangegeven, wordt met de respectieve patiënt een geschikte tijd en datum afgesproken voor een telefonische screening door een lid van het onderzoeksteam om te controleren of hij mogelijk in aanmerking komt. inclusief een kort overzicht van de relevante medische geschiedenis. De Chief Investigator (CI)/Principal Investigator (PI) controleert het screeningverslag dat is gemaakt na het telefonische screeninggesprek. Alle patiënten die niet in aanmerking komen om te worden uitgenodigd voor hun screeningbezoek, zullen door een lid van het onderzoeksteam worden gecontacteerd om hen over deze uitkomst te informeren. Patiënten die in aanmerking komen, worden uitgenodigd voor een screeningbezoek. De datum van diagnose en bevestiging van de PD-diagnose en eventuele andere onzekerheden met betrekking tot de opname-/uitsluitingscriteria zullen na deze telefonische screening worden bevestigd voor die patiënten die in aanmerking lijken te komen maar zich buiten de Sheffield Teaching Hospitals (STH)/ University College London bevinden Ziekenhuizen (UCLH) geografisch gebied door kopieën van relevante kliniekbrieven aan te vragen of rechtstreeks contact op te nemen met hun PD Clinical Consultants. Het telefonische screeningsgesprek wordt herhaald als de patiënt niet binnen 1-8 weken op bezoek 0 (screeningsbezoek) kan komen om er zeker van te zijn dat hij/zij nog steeds voldoet aan de geschiktheidscriteria voor telefonische screening.

Het telefonische screeninggesprek wordt niet uitgevoerd voor studiepatiënten die al patiënt zijn van een van beide sites.

Bezoek 0: Screening (Tijd -1 - 8 weken voorafgaand aan baselinebezoek)

Tijdens dit bezoek zal het onderzoeksteam eventuele verdere vragen beantwoorden, de geschiktheid van de patiënt voor het onderzoek zo goed mogelijk controleren en, indien de patiënt wenst deel te nemen aan het onderzoek, schriftelijke toestemming verkrijgen. Een klinische diagnose van PD is gebaseerd op de mening van de hoofdonderzoeker (PI) na beoordeling van de klinische geschiedenis van de patiënt, onderzoeksbevindingen en reactie op PD-medicatie.

Het proces van schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden uitgevoerd door de PI of door een naar behoren opgeleid lid van het onderzoeksteam, zoals gedelegeerd door de PI/CI. Deze studie zal geen kwetsbare patiënten of patiënten met een gebrek aan capaciteit omvatten.

Screeningprocedures

De PI (of geautoriseerde afgevaardigde) zal de volgende screeningsbeoordelingen/procedures met de patiënt voltooien:

• Toestemming verkrijgen
• Beoordeling van opname/uitsluiting
• Demografische informatie en medische geschiedenis
• Demografische gegevens met betrekking tot PD
• Verleden medische geschiedenis
• Medicatie geschiedenis
• Familiegeschiedenis
• Vorige beeldvorming
• Eerdere genetische tests
• Bevestiging van geschiktheid
• Bevestiging van de datum voor de diagnose van de ziekte van Parkinson door PI's of andere deskundigen op het gebied van bewegingsstoornissen (dit kan een beoordeling van medische dossiers omvatten)
• Gelijktijdige medicatie
• Lichamelijk onderzoek (inclusief beoordeling van gemodificeerd Hoehn & Yahr-stadium), inclusief gewicht, lengte en vitale functies
• Montreal Cognitieve Beoordeling (MoCA)
• Beoordelingsschaal Montgomery-Asberg Depressie (MADRS)
• Bevestiging van postmenopauzale toestand
• Veiligheidsbloed (volledig bloedbeeld, ureum en elektrolyten, leverfunctietesten, bloedglucose, HbA1C, lipidenprofiel)
• Serummonster (benadering. 20 ml bewaard bij -80 graden Celsius)
• ECG
• Verstrekking van fysieke activiteitsmonitor en activiteitendagboek

Ervan uitgaande dat de patiënt voldoet aan de onmiddellijke criteria om in aanmerking te komen, zullen regelingen worden getroffen dat de patiënt ongeveer 2 tot 4 weken na het screeningsbezoek een afspraak voor de basislijn bijwoont. Dit interval maakt het mogelijk de bloedresultaten van de patiënt te bekijken om te bevestigen dat hij uiteindelijk in aanmerking komt. Als er meer dan 8 weken zijn verstreken sinds het screeningsbezoek, moeten het screeningsbezoek en de screeningsbeoordelingen worden herhaald voordat verder wordt gegaan met het basisbezoek.

De onderzoeksverpleegkundige of een ander lid van het onderzoeksteam zal contact opnemen met patiënten die instemmen met de studie, maar die vervolgens niet voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor de studie, om hen te informeren dat ze niet in aanmerking komen voor deelname aan de studie. Als er zorgen over de gezondheid of het welzijn van de patiënt worden vastgesteld op basis van bloedresultaten die buiten het bereik vallen of abnormale beoordelingsscores, zal een lid van het onderzoeksteam de huisarts van de patiënt op de hoogte stellen.

Na schriftelijke toestemming vindt randomisatie plaats bij het baselinebezoek. Alle patiënten krijgen bij de screening een uniek patiënt-ID-nummer toegewezen dat alle voor hen verzamelde klinische informatie in de onderzoeksdatabase koppelt. Deze hebben de indeling Sxx/nnnn; waarbij xx een uniek nummer is dat door de Trial Manager aan de site is toegewezen & nnnn is een uniek nummer dat begint bij 0001 & oplopend met 1. Zodra het patiënt-ID-nummer is ingevoerd, geeft het systeem een ​​randomisatienummer dat het te behandelen behandelingspakket identificeert worden afgegeven. De randomisatie zal 2:1 zijn in het voordeel van UDCA. Het randomisatiesysteem zal per site worden gestratificeerd.

Site Studie Teams

De lokale PI, ondersteund door een geschikt lid van het onderzoeksteam, zal het welzijn van de patiënt bewaken, bijwerkingen registreren, de studiemedicatie titreren en voorschrijven. Aangezien de 'behandelende' verpleegkundige of arts alle bloedresultaten zal beoordelen en op de hoogte is van gerapporteerde bijwerkingen, zal een apart lid van het onderzoeksteam optreden als een geblindeerde beoordelaar, die de MDS-UPDRS en andere uitkomstmaten uitvoert na passende training. Idealiter zal de geblindeerde beoordelaar de MDS-UPDRS Deel 3 uitvoeren met de patiënt in de "UIT"-status, gevolgd door de volledige MDS-UPDRS, Non-Motor Symptom Assessment Scale (NMS-Quest) & MADRS zodra de patiënt in de " AAN" staat. De praktisch gedefinieerde "UIT"-medicatiestatus verwijst naar de beoordeling van de patiënt die wordt uitgevoerd zonder hun reguliere medicatie met als doel de ernst van de onderliggende PD bloot te leggen. Er moeten inspanningen worden geleverd om ervoor te zorgen dat dezelfde beoordelaar van de resultaten aanwezig is bij alle bezoeken, maar de vestigingen moeten ondersteunend personeel aanwijzen om de afwezigheid van het personeel op te vangen en te voorkomen dat teamleden elkaar 'beoordelen' en 'behandelen'.

Basislijn (bezoek 1)

In aanmerking komende patiënten zullen een volgend bezoek aan de kliniek bijwonen waar basislijnbeoordelingen zullen worden uitgevoerd. De resultaten van bloedtesten en ECG zullen voorafgaand aan de basisevaluatie worden beoordeeld om ervoor te zorgen dat de patiënt in aanmerking komt. Ze zullen worden gevraagd om aanwezig te zijn in de "praktisch gedefinieerde UIT" -status. De volgende beoordeling wordt uitgevoerd in de toestand "praktisch gedefinieerd UIT":

• Bevestiging van beoordeling van geschiktheid/opname/uitsluiting
• Medicatie beoordeling
• Fysiek onderzoek
• Registratie van eventuele ongewenste voorvallen (AE's)
• MDS-UPDRS deel 3 (motorisch onderzoek)
• Optogait &Opals sensorgebaseerde objectieve kwantificering van motorische stoornissen (alleen Sheffield-patiënten)

Na de beoordeling zullen ze worden uitgenodigd om hun PD-medicatie in te nemen. De PI of geautoriseerde afgevaardigde registreert alle gemelde ernstige bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie, inclusief PD-medicatie. Bovendien wordt de voorspelde progressie berekend volgens het model ontwikkeld door Williams-Gray & medewerkers. Het prognostische model, ontwikkeld door Williams-Gray & collega's, identificeerde de volgende drie parameters die verband houden met een snellere progressie van de ziekte van Parkinson: 1. Hogere leeftijd, 2. Hogere axiale score van UPDRS-motoronderzoek (items 27-30), 3. Lagere vaardigheid in het benoemen van dieren (patiënten wordt gevraagd om binnen een tijdsbestek van 1 minuut zoveel mogelijk dieren een naam te geven). De beoordelaar voltooit vervolgens de volgende procedures met de patiënt in de "praktisch gedefinieerde ON"-fase (meestal 30-60 minuten nadat de patiënt PD-symptomatische medicatie heeft ingenomen):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• PDQ-39
• 31P- MRS
• Bloedmonster voor genetische analyse
• Veiligheid bloed
• Serummonster
• Verstrekking van patiëntendagboek
• Terugkeer van fysieke activiteitsmonitor en activiteitendagboek

Patiënten zullen bij dit bezoek gerandomiseerd worden om ofwel actieve ofwel placebomedicatie te krijgen (verhouding 2:1). De PI of een passend gedelegeerd medisch gekwalificeerd lid van het onderzoeksteam zal een studiespecifiek receptformulier invullen en ondertekenen voor presentatie aan de apotheek door de patiënt. Het receptformulier bevat details over de afdruk van de basislijnmedicatietoewijzing van het computersysteem voor randomisatie.

Alle patiënten krijgen tijdens het basisbezoek een studiespecifiek dagboek van hun lokale onderzoeksteam, waarin eventuele wijzigingen in de dosis van de onderzoeksmedicatie of gelijktijdig ingenomen medicatie kunnen worden genoteerd. Patiënten moeten worden geadviseerd om onmiddellijk contact op te nemen met het onderzoeksteam als ze dunne ontlasting krijgen, in plaats van te wachten op het volgende studiebezoek of gepland telefoongesprek.

Bezoek 2: 12 weken follow-up clinic

Twaalf weken na het basisbezoek zullen patiënten een kliniekbezoek bijwonen, nadat ze alle medicijnen zoals gewoonlijk hebben ingenomen. De PI of geautoriseerde afgevaardigde zal de volgende procedures met de patiënt doorlopen in combinatie met de beoordeling van het studiedagboek:

• Noteer eventuele bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie
• Beoordeel de naleving van de onderzoeksbehandeling en verzamel alle ongebruikte medicatie
• Teruggave van ongebruikte medicatie
• Veiligheid bloed
• Serummonster
• Dagboekoverzicht

Op voorwaarde dat er geen onmiddellijke klinische contra-indicaties zijn, krijgt de patiënt nog eens 3 maanden een recept voor de proefmedicatie.

Bezoek 3: 24 weken follow-up clinic

Patiënten zullen zes maanden na het basisbezoek een kliniekbezoek bijwonen, nadat ze alle medicijnen zoals gewoonlijk hebben ingenomen. De PI of geautoriseerde afgevaardigde zal de volgende procedures met de patiënt doorlopen in combinatie met de beoordeling van het studiedagboek:

• Noteer eventuele bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie
• ECG
• Veiligheid bloed
• Serummonster
• Beoordeel de naleving van de onderzoeksbehandeling en verzamel alle ongebruikte medicatie
• Teruggave van ongebruikte medicatie
• MDS-UPDRS/deel 3 motorische beoordeling in de praktisch gedefinieerde "AAN"-fase
• Dagboekoverzicht

Op voorwaarde dat er geen onmiddellijke klinische contra-indicaties zijn, krijgt de patiënt nog eens 3 maanden een recept voor de proefmedicatie.

Bezoek 4: 36 weken follow-up clinic

Patiënten zullen zesendertig weken na het basisbezoek een kliniekbezoek bijwonen, nadat ze alle medicijnen zoals gewoonlijk hebben ingenomen. De PI of geautoriseerde afgevaardigde zal de volgende procedures met de patiënt doorlopen in combinatie met de beoordeling van het studiedagboek:

• Noteer eventuele bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie
• Beoordeel de naleving van de onderzoeksbehandeling en verzamel alle ongebruikte medicatie
• Teruggave van ongebruikte medicatie
• Veiligheid bloed
• Serummonster
• Dagboekoverzicht

Op voorwaarde dat er geen onmiddellijke klinische contra-indicaties zijn, krijgt de patiënt nog eens 3 maanden een recept voor de proefmedicatie.

Bezoek 5: 48 weken follow-up clinic

Patiënten zullen 48 weken na het basisbezoek een bezoek aan de kliniek bijwonen. Voor dit bezoek zullen patiënten worden gevraagd om aanwezig te zijn op de dag van beoordeling in de toestand 'praktisch gedefinieerd UIT'.

De beoordelaar zal samen met de patiënten de volgende procedures uitvoeren in combinatie met de beoordeling van het studiedagboek:

• Noteer eventuele bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie
• Beoordeel de naleving van de onderzoeksbehandeling en verzamel alle ongebruikte medicatie
• MDS-UPDRS deel 3 in de status "praktisch gedefinieerd UIT".
• Optische/sensorgebaseerde beoordeling van het looppatroon (alleen Sheffield-patiënten)
• Lengte gewicht

Patiënten zullen dan worden uitgenodigd om hun gebruikelijke PD-medicatie in te nemen. De beoordelaar voltooit vervolgens de volgende procedures met de patiënt in de "praktisch gedefinieerde AAN"-status (doorgaans 30 - 60 minuten later):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Veiligheid bloed
• Serummonster opgeslagen
• 31P- MRS
• Dagboekoverzicht
• Terugkeer van de fysieke activiteitsmonitor en het activiteitendagboek

Bezoek 6: 56 weken follow-up clinic

Patiënten zullen 56 weken na het basisbezoek een bezoek aan de kliniek bijwonen. Voor dit bezoek zullen patiënten worden gevraagd om aanwezig te zijn op de dag van beoordeling in de toestand 'praktisch gedefinieerd UIT'. De PI of geautoriseerde afgevaardigde zal de volgende procedures met de patiënt doorlopen:

• Noteer eventuele bijwerkingen en wijzigingen in gelijktijdige medicatie
• Veiligheid bloed
• Serummonster
• MDS-UPDRS deel 3 motorsubschaal in de "praktisch gedefinieerde UIT-medicatiestatus"

Patiënten zullen dan worden uitgenodigd om hun gebruikelijke PD-medicatie in te nemen. De beoordelaar voltooit vervolgens de volgende procedures met de patiënt in de "praktisch gedefinieerde AAN"-toestand" (doorgaans 30 - 60 minuten later):

• MDS-UPDRS
• NMS-Quest
• MoCA
• MADRS
• PDQ-39
• Dagboekoverzicht
• Dagboek verzameling

Voor alle bezoeken wordt elke procedure uitgevoerd als onderdeel van de studie en niet als onderdeel van de standaardzorg van de patiënt.

Telefonische contacten Gedurende de studie zullen er 12 telefonische contacten zijn, wekelijks na het baselinebezoek tijdens de dosisescalatieperiode &week 8, week 18, week 30, week 42 & week 52. Patiënten zullen ook telefonisch worden gecontacteerd 2 dagen voorafgaand aan hun basisbezoek, bezoek 5 en bezoek 6 om patiënten eraan te herinneren dat ze hun volgende bezoek moeten bijwonen in de "praktisch gedefinieerde UIT-medicatiestatus" voor hun volgende bezoek.

Sensoren Bij het screeningsbezoek krijgen in aanmerking komende patiënten de DynaPort Movemonitor om 7 dagen te dragen. Elke ochtend wordt er een sms naar de patiënten gestuurd om ze eraan te herinneren het apparaatje te dragen. Een 2e DynaPort Movemonitor zal 2 weken voorafgaand aan hun 48 weken durende bezoek aan patiënten worden gepost met instructies om de sensor gedurende 7 dagen voorafgaand aan hun volgende bezoek te dragen. Patiënten zullen dan worden gevraagd om dit terug te geven tijdens hun bezoek van 48 weken.