Essai sur l'acide ursodésoxycholique (UDCA) pour la maladie de Parkinson : l'étude "UP"

L'objectif principal de cette étude est de générer des données cliniques pour examiner l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité potentielle d'une exposition de 48 semaines à l'UDCA par rapport au placebo. En outre, cela déterminera l'utilité de nouvelles lectures objectives (à savoir la quantification objective de la progression motrice basée sur un capteur et la quantification in vivo de l'ATP basée sur l'imagerie 31P-MRS) qui peuvent permettre une réduction de la taille de l'échantillon (et donc du coût) de futurs essais.

Il s'agit d'un essai multicentrique en groupes parallèles, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo chez des patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont été diagnostiqués il y a ≤ 3 ans. 30 patients seront randomisés pour recevoir de l'UDCA à une dose de 30 mg/kg ou un placebo apparié en utilisant une répartition 2:1 (20 patients sous UDCA, 10 sous placebo). Cela comprendra une période d'exposition de 48 semaines et une période de sevrage subséquente de 8 semaines. Des évaluations détaillées de tous les patients auront lieu lors du dépistage, de la ligne de base, des semaines 12, 24, 36, 48 et 56. Le médicament d'essai sera pris à raison de 3 doses égales par jour, à prendre par voie orale avec de la nourriture. La dose sera augmentée progressivement de 250 mg (1 gélule) tous les 3 jours jusqu'à ce que le patient atteigne une dose de 30 mg/kg.

Horaire des visites

Contact téléphonique 1 (filtrage téléphonique)

Suite à la réception par le personnel du site d'un bordereau de réponse du patient indiquant son intérêt à participer à l'étude, une heure et une date appropriées seront convenues avec le patient respectif pour subir un dépistage téléphonique par un membre de l'équipe de recherche afin de vérifier son éligibilité potentielle, y compris un bref examen des antécédents médicaux pertinents. L'investigateur en chef (CI)/chercheur principal (PI) vérifiera le dossier de présélection effectué après l'appel téléphonique de présélection. Tous les patients jugés non éligibles pour être invités à leur visite de dépistage seront contactés par un membre de l'équipe de recherche pour les informer de ce résultat. Les patients jugés éligibles seront invités à une visite de dépistage. La date de diagnostic et de confirmation du diagnostic de MP et toute autre incertitude relative aux critères d'inclusion/exclusion seront confirmées à la suite de cette évaluation de dépistage téléphonique pour les patients qui semblent éligibles mais qui se trouvent en dehors des hôpitaux d'enseignement de Sheffield (STH)/University College London Zone géographique des hôpitaux (UCLH) en demandant des copies des lettres pertinentes de la clinique ou en contactant directement leurs consultants cliniques PD. L'appel de dépistage téléphonique sera répété si le patient ne peut pas assister à la visite 0 (visite de dépistage) dans les 1 à 8 semaines pour s'assurer qu'il remplit toujours les critères d'admissibilité au dépistage téléphonique.

L'appel téléphonique de dépistage ne sera pas entrepris pour les patients de l'étude qui sont déjà des patients de l'un ou l'autre des sites.

Visite 0 : Dépistage (Temps -1 - 8 semaines avant la visite de référence)

Lors de cette visite, l'équipe de recherche répondra à toute autre question, vérifiera dans la mesure du possible l'éligibilité du patient à l'étude et, si le patient souhaite participer à l'étude, obtiendra un consentement écrit. Un diagnostic clinique de la MP est basé sur l'opinion de l'investigateur principal (PI) après examen des antécédents cliniques du patient, des résultats de l'examen et de la réponse aux médicaments contre la MP.

Le processus de consentement éclairé écrit sera entrepris par le PI ou par un membre de l'équipe de recherche dûment formé, délégué par le PI/CI. Cette étude n'inclura pas les patients vulnérables ou les patients qui manquent de capacité.

Procédures de dépistage

Le CP (ou son délégué autorisé) effectuera les évaluations/procédures de dépistage suivantes avec le patient :

• Obtenir le consentement
• Examen d'inclusion/exclusion
• Informations démographiques et antécédents médicaux
• Données démographiques concernant la MP
• Antécédents médicaux
• Historique des médicaments
• Histoire de famille
• Imagerie précédente
• Tests génétiques antérieurs
• Confirmation d'éligibilité
• Confirmation de la date du diagnostic de la maladie de Parkinson par les IP ou d'autres experts en troubles du mouvement (cela peut inclure l'examen des dossiers médicaux)
• Médicament concomitant
• Examen physique (y compris l'évaluation du stade Hoehn et Yahr modifié), y compris le poids, la taille et les signes vitaux
• Évaluation cognitive de Montréal (MoCA)
• Échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)
• Confirmation de l'état post-ménopausique
• Sangs de sécurité (numération sanguine complète, urée et électrolytes, tests de la fonction hépatique, glycémie, HbA1C, profil lipidique)
• Échantillon de sérum (approche. 20 ml conservés à -80 degrés Celsius)
• ECG
• Mise à disposition d'un moniteur d'activité physique et d'un journal d'activité

En supposant que le patient remplit les critères d'éligibilité immédiats, des dispositions seront prises pour que le patient se présente à un rendez-vous de base environ 2 à 4 semaines après la visite de dépistage. Cet intervalle permet d'examiner les résultats sanguins du patient pour confirmer l'éligibilité finale. Si plus de 8 semaines se sont écoulées depuis la visite de dépistage, la visite de dépistage et les évaluations de dépistage doivent être répétées avant de passer à la visite de référence.

Les patients qui consentent à l'étude mais qui s'avèrent par la suite ne pas répondre aux critères d'éligibilité à l'étude seront contactés par l'infirmière de recherche ou un autre membre de l'équipe de recherche pour les informer qu'ils ne sont pas éligibles pour participer à l'étude. Si des préoccupations concernant la santé ou le bien-être du patient sont identifiées à partir de résultats sanguins hors limites ou de scores d'évaluation anormaux, un membre de l'équipe de recherche informera le médecin généraliste (GP) du patient.

Après consentement écrit, la randomisation aura lieu lors de la visite de référence. Tous les patients se verront attribuer un numéro d'identification de patient unique lors de la sélection qui reliera toutes les informations cliniques collectées pour eux sur la base de données de l'étude, celles-ci seront au format Sxx/nnnn ; où xx est un numéro unique attribué au site par le responsable de l'essai et nnnn est un numéro unique commençant à 0001 et incrémenté de 1. Une fois le numéro d'identification du patient saisi, le système fournira un numéro de randomisation qui identifiera le pack de traitement à être dispensé. La randomisation sera de 2:1 en faveur de l'UDCA. Le système de randomisation stratifiera par site.

Equipes d'étude de site

Le PI local, soutenu par un membre approprié de l'équipe de recherche, surveillera le bien-être du patient, enregistrera les événements indésirables, titrera et prescrira les médicaments à l'étude. Étant donné que l'infirmière ou le médecin « traitant » examinera tous les résultats sanguins et sera au courant de tout effet secondaire signalé, un membre distinct de l'équipe de recherche agira en tant qu'évaluateur en aveugle, entreprenant le MDS-UPDRS et d'autres mesures de résultats après une formation appropriée. Idéalement, l'évaluateur en aveugle entreprendra la partie 3 du MDS-UPDRS avec le patient dans l'état "OFF", suivi du MDS-UPDRS complet, de l'échelle d'évaluation des symptômes non moteurs (NMS-Quest) et du MADRS une fois que le patient est dans le " état ON". L'état de médication "OFF" pratiquement défini fait référence à l'évaluation du patient effectuée en l'absence de sa médication régulière dans le but d'exposer la gravité de la MP sous-jacente. Des efforts doivent être faits pour s'assurer que le même évaluateur des résultats est présent à toutes les visites, mais les sites doivent identifier du personnel de secours pour couvrir les absences du personnel et éviter le croisement des membres de l'équipe « d'évaluation » et « de traitement ».

Ligne de base (visite 1)

Les patients éligibles assisteront à une autre visite à la clinique où des évaluations de base seront effectuées. Les résultats des tests sanguins et de l'ECG seront examinés avant l'évaluation de base pour garantir l'éligibilité du patient. Il leur sera demandé de se présenter dans l'état "OFF pratiquement défini". L'évaluation suivante sera entreprise dans l'état "OFF pratiquement défini":

• Confirmation de l'examen de l'éligibilité/inclusion/exclusion
• Examen des médicaments
• Examen physique
• Enregistrement de tout événement indésirable (EI)
• MDS-UPDRS partie 3 (examen moteur)
• Quantification objective basée sur les capteurs Optogait & Opals de la déficience motrice (patients de Sheffield uniquement)

Ils seront invités à prendre leurs médicaments PD suite à l'évaluation. Le CP ou son délégué autorisé enregistrera tout événement indésirable grave signalé et tout changement apporté aux médicaments concomitants, y compris les médicaments contre la maladie de Parkinson. De plus, la progression prédite sera calculée, suivant le modèle développé par Williams-Gray & ses collaborateurs. Le modèle pronostique développé par Williams-Gray et ses collègues a identifié les trois paramètres suivants comme associés à une progression plus rapide de la MP : 1. Âge plus élevé, 2. Score axial de l'examen moteur UPDRS plus élevé (éléments 27 à 30), 3. Diminution de la fluidité de la dénomination des animaux (les patients seront invités à nommer autant d'animaux que possible en 1 minute). L'évaluateur effectuera ensuite les procédures suivantes avec le patient au stade "ON pratiquement défini" (généralement 30 à 60 minutes après que le patient a pris des médicaments symptomatiques de la maladie de Parkinson) :

• MDS-UPDRS
• Quête NMS
• PDQ-39
• 31P-MRS
• Échantillon de sang pour analyse génétique
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum
• Mise à disposition du journal du patient
• Retour du moniteur d'activité physique et journal d'activité

Les patients seront randomisés lors de cette visite pour recevoir soit un médicament actif soit un placebo (ratio 2:1). Le PI ou un membre médicalement qualifié dûment délégué de l'équipe de l'étude remplira et signera un formulaire de prescription spécifique à l'étude pour présentation à la pharmacie par le patient. Le formulaire de prescription détaillera l'imprimé d'allocation de base des médicaments à partir du système informatique de randomisation.

Tous les patients recevront un journal spécifique à l'étude par leur équipe de recherche locale lors de la visite de référence, dans lequel enregistrer toute modification de la dose du médicament à l'essai ou des médicaments pris en concomitance. Les patients doivent être avisés de contacter rapidement l'équipe de l'étude s'ils développent des selles molles plutôt que d'attendre la prochaine visite d'étude ou un appel téléphonique programmé.

Visite 2 : Clinique de suivi de 12 semaines

Les patients assisteront à une visite à la clinique douze semaines après la visite de référence, après avoir pris tous les médicaments comme d'habitude. L'IP ou le délégué autorisé effectuera les procédures suivantes avec le patient en conjonction avec l'examen du journal de l'étude :

• Enregistrez tous les EI et les modifications apportées aux médicaments concomitants
• Évaluer l'observance du traitement de l'étude et collecter tout médicament non utilisé
• Retour des médicaments non utilisés
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum
• Revue de journal

À condition qu'il n'y ait pas de contre-indications cliniques immédiates, le patient recevra une ordonnance supplémentaire de 3 mois pour le médicament d'essai.

Visite 3 : clinique de suivi de 24 semaines

Les patients assisteront à une visite à la clinique six mois après la visite de référence, après avoir pris tous les médicaments comme d'habitude. L'IP ou le délégué autorisé effectuera les procédures suivantes avec le patient en conjonction avec l'examen du journal de l'étude :

• Enregistrez tous les EI et les modifications apportées aux médicaments concomitants
• ECG
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum
• Évaluer l'observance du traitement de l'étude et collecter tout médicament non utilisé
• Retour des médicaments non utilisés
• Évaluation motrice MDS-UPDRS/partie 3 dans la phase "ON" pratiquement définie
• Revue de journal

À condition qu'il n'y ait pas de contre-indications cliniques immédiates, le patient recevra une ordonnance supplémentaire de 3 mois pour le médicament d'essai.

Visite 4 : clinique de suivi de 36 semaines

Les patients assisteront à une visite à la clinique trente-six semaines après la visite de référence, après avoir pris tous les médicaments comme d'habitude. L'IP ou le délégué autorisé effectuera les procédures suivantes avec le patient en conjonction avec l'examen du journal de l'étude :

• Enregistrez tous les EI et les modifications apportées aux médicaments concomitants
• Évaluer l'observance du traitement de l'étude et collecter tout médicament non utilisé
• Retour des médicaments non utilisés
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum
• Revue de journal

À condition qu'il n'y ait pas de contre-indications cliniques immédiates, le patient recevra une ordonnance supplémentaire de 3 mois pour le médicament d'essai.

Visite 5 : clinique de suivi de 48 semaines

Les patients se rendront à une visite à la clinique 48 semaines après la visite de référence. Pour cette visite, il sera demandé aux patients de se présenter le jour de l'évaluation dans l'état « OFF pratiquement défini ».

L'évaluateur effectuera les procédures suivantes avec les patients en conjonction avec l'examen du journal de l'étude :

• Enregistrez tous les EI et les modifications apportées aux médicaments concomitants
• Évaluer l'observance du traitement de l'étude et collecter tout médicament non utilisé
• MDS-UPDRS partie 3 dans l'état "OFF pratiquement défini"
• Évaluation de la marche basée sur l'optique/le capteur (patients de Sheffield uniquement)
• Taille poids

Les patients seront ensuite invités à prendre leurs médicaments de routine contre la maladie de Parkinson. L'évaluateur effectuera ensuite les procédures suivantes avec le patient dans l'état "ON pratiquement défini" (généralement 30 à 60 minutes plus tard) :

• MDS-UPDRS
• Quête NMS
• MoCA
• MADR
• PDQ-39
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum stocké
• 31P-MRS
• Revue de journal
• Retour du moniteur d'activité physique et du journal d'activité

Visite 6 : 56 semaines de clinique de suivi

Les patients se rendront à une visite à la clinique 56 semaines après la visite de référence. Pour cette visite, il sera demandé aux patients de se présenter le jour de l'évaluation dans l'état « OFF pratiquement défini ». Le CP ou son délégué autorisé effectuera les procédures suivantes avec le patient :

• Enregistrez tous les EI et les modifications apportées aux médicaments concomitants
• Sangs de sécurité
• Échantillon de sérum
• Sous-échelle moteur MDS-UPDRS partie 3 dans "l'état de médicament OFF pratiquement défini"

Les patients seront ensuite invités à prendre leurs médicaments de routine contre la maladie de Parkinson. L'évaluateur effectuera ensuite les procédures suivantes avec le patient dans l'état "ON pratiquement défini" (généralement 30 à 60 minutes plus tard) :

• MDS-UPDRS
• Quête NMS
• MoCA
• MADR
• PDQ-39
• Revue de journal
• Collecte d'agendas

Pour toutes les visites, chaque procédure est entreprise dans le cadre de l'étude et non dans le cadre des soins standard du patient.

Contacts téléphoniques Il y aura 12 contacts téléphoniques tout au long de l'étude, chaque semaine après la visite de référence pendant la période d'escalade de dose et la semaine 8, la semaine 18, la semaine 30, la semaine 42 et la semaine 52. Les patients seront également contactés par téléphone 2 jours avant leur visite de référence, visite 5 et visite 6 pour rappeler aux patients d'assister à leur prochaine visite dans « l'état de médication pratiquement défini » pour leur prochaine visite.

Capteurs Lors de la visite de dépistage, les patients éligibles recevront le DynaPort Movemonitor à porter pendant 7 jours. Un SMS sera envoyé aux patients chaque matin pour leur rappeler de porter l'appareil. Un deuxième DynaPort Movemonitor sera envoyé aux patients 2 semaines avant leur visite de 48 semaines avec des instructions pour porter le capteur pendant 7 jours avant leur prochaine visite. Les patients seront ensuite invités à le rendre lors de leur visite de 48 semaines.