Испытание урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при болезни Паркинсона: исследование «UP»

Основной целью этого исследования является получение клинических данных для изучения безопасности, переносимости и потенциальной эффективности 48-недельного воздействия УДХК по сравнению с плацебо. Кроме того, это определит полезность новых объективных показаний (а именно, объективной количественной оценки двигательной прогрессии на основе датчика и количественного определения АТФ in vivo на основе 31P-MRS/визуализации), которые могут позволить уменьшить размер выборки (и, следовательно, стоимость) будущие испытания.

Это двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с параллельными группами у пациентов с болезнью Паркинсона, у которых был диагностирован ≤ 3 года назад. 30 пациентов будут рандомизированы для получения УДХК в дозе 30 мг/кг или соответствующего плацебо в соотношении 2:1 (20 пациентов получали УДХК, 10 — плацебо). Это будет включать 48-недельный период воздействия и последующий 8-недельный период вымывания. Подробная оценка всех пациентов будет проводиться при скрининге, исходном уровне, 12, 24, 36, 48 и 56 неделях. Пробное лекарство будет приниматься 3 равными дозами в день перорально во время еды. Доза будет постепенно увеличиваться на 250 мг (1 капсула) каждые 3 дня, пока пациент не достигнет дозы 30 мг/кг.

График посещения

Телефонный контакт 1 (проверка телефона)

После того, как персонал центра получит бланк ответа от пациента, указывающий на его интерес к участию в исследовании, с соответствующим пациентом будет назначено подходящее время и дата для прохождения телефонного скрининга членом исследовательской группы для проверки потенциального права на участие, включая краткий обзор соответствующей истории болезни. Главный исследователь (CI)/Главный исследователь (PI) проверит протокол досмотра, сделанный после телефонного звонка. Член исследовательской группы свяжется с любыми пациентами, которые не будут признаны подходящими для приглашения на скрининговый визит, чтобы сообщить им об этом результате. Пациенты, признанные подходящими, будут приглашены на скрининговый визит. Дата постановки диагноза и подтверждения диагноза БП, а также любые другие неопределенности, связанные с критериями включения/исключения, будут подтверждены после этой оценки скрининга по телефону для тех пациентов, которые кажутся подходящими, но находятся за пределами учебных больниц Шеффилда (STH)/Университетского колледжа Лондона. больницах (UCLH), запросив копии соответствующих писем из клиники или связавшись напрямую с их клиническими консультантами PD. Звонок для скрининга по телефону будет повторяться, если пациент не сможет посетить визит 0 (визит для скрининга) в течение 1–8 недель, чтобы убедиться, что он/она по-прежнему соответствует критериям приемлемости для скрининга по телефону.

Телефонный скрининговый звонок не будет проводиться для пациентов исследования, которые уже являются пациентами любого учреждения.

Визит 0: скрининг (время -1 - 8 недель до исходного визита)

Во время этого визита исследовательская группа ответит на любые дополнительные вопросы, по возможности проверит соответствие пациента критериям участия в исследовании и, если пациент желает участвовать в исследовании, получит письменное согласие. Клинический диагноз БП основывается на заключении главного исследователя (PI) после изучения анамнеза пациента, результатов обследования и ответа на медикаментозное лечение БП.

Процесс письменного информированного согласия будет осуществляться PI или соответствующим образом обученным членом исследовательской группы, делегированным PI/CI. В это исследование не будут включены уязвимые пациенты или пациенты с ограниченными возможностями.

Процедуры скрининга

PI (или уполномоченный представитель) выполнит следующие скрининговые оценки/процедуры с пациентом:

• Получение согласия
• Проверка включения/исключения
• Демографическая информация и история болезни
• Демографические данные о PD
• Прошлая история болезни
• История лекарств
• История семьи
• Предыдущая визуализация
• Предыдущие генетические тесты
• Подтверждение права
• Подтверждение даты постановки диагноза болезни Паркинсона медицинскими работниками или другими экспертами в области двигательных расстройств (это может включать проверку медицинских записей)
• Сопутствующее лечение
• Физикальное обследование (включая оценку модифицированной стадии Hoehn & Yahr), включая вес, рост и основные показатели жизнедеятельности
• Монреальский когнитивный тест (MoCA)
• Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)
• Подтверждение постменопаузального состояния
• Контрольные анализы крови (общий анализ крови, мочевина и электролиты, функциональные пробы печени, уровень глюкозы в крови, HbA1C, липидный профиль)
• Образец сыворотки (ок. 20 мл хранить при температуре -80 градусов Цельсия)
• ЭКГ
• Предоставление монитора физической активности и дневника активности

Предполагая, что пациент соответствует непосредственным критериям приемлемости, пациенту будет организовано посещение базового приема примерно через 2–4 недели после визита для скрининга. Этот интервал позволяет просмотреть результаты анализа крови пациента, чтобы подтвердить его окончательное соответствие требованиям. Если с момента скринингового визита прошло более 8 недель, скрининговый визит и скрининговые оценки следует повторить, прежде чем переходить к базовому визиту.

Медсестра-исследователь или другой член исследовательской группы свяжется с пациентами, которые дали согласие на участие в исследовании, но которые впоследствии будут признаны несоответствующими критериям включения в исследование, чтобы сообщить им, что они не имеют права участвовать в исследовании. Если какие-либо опасения по поводу здоровья или самочувствия пациента выявляются из-за результатов крови, выходящих за пределы диапазона, или аномальных оценок, член исследовательской группы информирует об этом лечащего врача пациента (GP).

После письменного согласия рандомизация будет проводиться во время исходного визита. Всем пациентам будет присвоен уникальный идентификационный номер пациента при скрининге, который будет связывать всю клиническую информацию, собранную для них в базе данных исследования, они будут в формате Sxx/nnnn; где xx — это уникальный номер, присвоенный сайту менеджером по испытаниям, а nnnn — это уникальный номер, начинающийся с 0001 и увеличивающийся на 1. После ввода идентификационного номера пациента система предоставит рандомизационный номер, который будет идентифицировать лечебный пакет для быть выданы. Рандомизация будет 2:1 в пользу УДХК. Система рандомизации будет стратифицирована по сайтам.

Исследовательские группы сайта

Местный ИП при поддержке соответствующего члена исследовательской группы будет следить за самочувствием пациента, регистрировать нежелательные явления, титровать и назначать исследуемые препараты. Поскольку «лечащая» медсестра или врач будет просматривать все результаты крови и знать о любых зарегистрированных побочных эффектах, отдельный член исследовательской группы будет действовать в качестве слепого оценщика, проводя MDS-UPDRS и другие измерения результатов после соответствующего обучения. В идеале слепой оценщик проведет часть 3 MDS-UPDRS с пациентом в состоянии «ВЫКЛЮЧЕНО», после чего следует полная MDS-UPDRS, шкала оценки немоторных симптомов (NMS-Quest) и MADRS, когда пациент находится в «выключенном» состоянии. ВКЛ. Практически определенное лекарственное состояние «ВЫКЛЮЧЕНО» относится к оценке пациента, проводимой в отсутствие их регулярного приема лекарств с целью выявления тяжести основного БП. Необходимо приложить усилия для обеспечения того, чтобы один и тот же оценщик исходов присутствовал на всех посещениях, но в учреждениях должен быть определен резервный персонал на случай отсутствия сотрудников и во избежание дублирования «оценки» и «лечения» членов группы.

Исходный уровень (посещение 1)

Подходящие пациенты посетят дальнейшее посещение клиники, где будут проведены базовые оценки. Результаты анализов крови и ЭКГ будут рассмотрены перед базовой оценкой, чтобы убедиться, что пациент соответствует требованиям. Им будет предложено присутствовать в состоянии «практически определенное OFF». Следующая оценка будет проводиться в состоянии «практически определенное ВЫКЛ»:

• Подтверждение соответствия требованиям/включение/исключение
• Обзор лекарств
• Физикальное обследование
• Запись любых нежелательных явлений (НЯ)
• MDS-UPDRS часть 3 (двигательное обследование)
• Объективная количественная оценка двигательных нарушений на основе датчиков Optogait & Opals (только для пациентов из Шеффилда)

После оценки им будет предложено принять лекарства для ПД. PI или уполномоченный представитель будут регистрировать любые сообщения о серьезных нежелательных явлениях и изменениях в сопутствующих лекарствах, включая лекарства для PD. Кроме того, будет рассчитана прогнозируемая прогрессия в соответствии с моделью, разработанной Уильямс-Грей и его коллегами. Прогностическая модель, разработанная Williams-Gray с соавторами, определила следующие три параметра, связанные с более быстрым прогрессированием болезни Паркинсона: 1. Более старший возраст, 2. Более высокий осевой балл при моторном исследовании UPDRS (пункты 27-30), 3. Более низкая беглость называния животных (пациентов попросят назвать как можно больше животных за 1 минуту). Затем оценщик выполнит следующие процедуры с пациентом на стадии «практически определенного включения» (обычно через 30–60 минут после того, как пациент принял симптоматическое лекарство от БП):

• МДС-УПДРС
• NMS-квест
• ПДК-39
• 31P- МИССИС
• Образец крови для генетического анализа
• Безопасность крови
• Образец сыворотки
• Предоставление дневника пациента
• Возврат монитора физической активности и дневника активности

Во время этого визита пациенты будут рандомизированы для получения активного или плацебо-препарата (соотношение 2:1). PI или соответствующим образом делегированный член исследовательской группы с медицинской квалификацией заполняет и подписывает форму рецепта для конкретного исследования, которую пациент предъявляет в аптеку. В бланке рецепта будет указана распечатка исходного распределения лекарств из компьютерной системы рандомизации.

Во время исходного визита всем пациентам будет предоставлен специальный дневник исследования их местной исследовательской группой, в котором будут записываться любые изменения в дозе исследуемого лекарства или сопутствующих лекарств, принимаемых. Пациентам следует рекомендовать немедленно связаться с исследовательской группой, если у них появится жидкий стул, а не ждать следующего исследовательского визита или запланированного телефонного звонка.

Визит 2: клиника наблюдения через 12 недель

Пациенты будут посещать клинику через двенадцать недель после исходного визита, приняв все лекарства, как обычно. PI или уполномоченный представитель выполнит следующие процедуры с пациентом в связи с просмотром дневника исследования:

• Запишите любые НЯ и изменения в сопутствующих лекарствах
• Оцените соблюдение исследуемого лечения и соберите все неиспользованные лекарства
• Возврат неиспользованного лекарства
• Безопасность крови
• Образец сыворотки
• Дневник Обзор

При отсутствии непосредственных клинических противопоказаний пациенту будет выписан еще 3-месячный рецепт на исследуемый препарат.

Посещение 3: клиника наблюдения через 24 недели

Пациенты будут посещать клинику через шесть месяцев после исходного визита, приняв все лекарства, как обычно. PI или уполномоченный представитель выполнит следующие процедуры с пациентом в связи с просмотром дневника исследования:

• Запишите любые НЯ и изменения в сопутствующих лекарствах
• ЭКГ
• Безопасность крови
• Образец сыворотки
• Оцените соблюдение исследуемого лечения и соберите все неиспользованные лекарства
• Возврат неиспользованного лекарства
• Оценка моторики MDS-UPDRS/часть 3 на практически определенной стадии «ВКЛ.»
• Дневник Обзор

При отсутствии непосредственных клинических противопоказаний пациенту будет выписан еще 3-месячный рецепт на исследуемый препарат.

Визит 4: клиника наблюдения через 36 недель

Пациенты будут посещать клинику через тридцать шесть недель после исходного визита, приняв все лекарства, как обычно. PI или уполномоченный представитель выполнит следующие процедуры с пациентом в связи с просмотром дневника исследования:

• Запишите любые НЯ и изменения в сопутствующих лекарствах
• Оцените соблюдение исследуемого лечения и соберите все неиспользованные лекарства
• Возврат неиспользованного лекарства
• Безопасность крови
• Образец сыворотки
• Дневник Обзор

При отсутствии непосредственных клинических противопоказаний пациенту будет выписан еще 3-месячный рецепт на исследуемый препарат.

Визит 5: Клиника наблюдения через 48 недель

Пациенты будут посещать клинику через 48 недель после исходного визита. Для этого визита пациентов попросят прийти в день оценки в «практически определенном состоянии ВЫКЛ».

Оценщик выполнит следующие процедуры с пациентами в связи с просмотром дневника исследования:

• Запишите любые НЯ и изменения в сопутствующих лекарствах
• Оцените соблюдение исследуемого лечения и соберите все неиспользованные лекарства
• MDS-UPDRS, часть 3, в состоянии «практически определено ВЫКЛ.»
• Оптическая/сенсорная оценка походки (только для пациентов из Шеффилда)
• Высота вес

Затем пациентам будет предложено принять их обычные лекарства для ПД. Затем оценщик выполнит следующие процедуры с пациентом в «практически определенном состоянии ВКЛ» (обычно через 30–60 минут):

• МДС-УПДРС
• NMS-квест
• МоСА
• МАДРС
• ПДК-39
• Безопасность крови
• Образец сыворотки хранится
• 31P- МИССИС
• Обзор дневника
• Возврат монитора физической активности и дневника активности

Посещение 6: клиника наблюдения через 56 недель

Пациенты будут посещать клинику через 56 недель после исходного визита. Для этого визита пациентов попросят прийти в день оценки в «практически определенном состоянии ВЫКЛ». PI или уполномоченный представитель выполнит следующие процедуры с пациентом:

• Запишите любые НЯ и изменения в сопутствующих лекарствах
• Безопасность крови
• Образец сыворотки
• Моторная субшкала MDS-UPDRS, часть 3, в «практически определенном состоянии выключения лекарств»

Затем пациентам будет предложено принять их обычные лекарства для ПД. Затем оценщик выполнит следующие процедуры с пациентом в «практически определенном состоянии ВКЛ» (обычно через 30–60 минут):

• МДС-УПДРС
• NMS-квест
• МоСА
• МАДРС
• ПДК-39
• Обзор дневника
• Коллекция дневников

При всех посещениях каждая процедура проводится как часть исследования, а не как часть стандартного ухода за пациентом.

Телефонные контакты На протяжении всего исследования будет 12 телефонных контактов, еженедельно после исходного визита в период повышения дозы, а также на 8-й, 18-й, 30-й, 42-й и 52-й неделе. С пациентами также свяжутся по телефону за 2 дня до их исходного визита, визита 5 и визита 6, чтобы напомнить пациентам о необходимости посетить их следующий визит в «практически определенном состоянии ОТКЛЮЧЕНИЯ лекарств» для их следующего визита.

Датчики Во время скринингового визита подходящим пациентам будет выдан DynaPort Movemonitor для ношения в течение 7 дней. Каждое утро пациентам будет отправляться текстовое сообщение с напоминанием о необходимости носить устройство. Второй DynaPort Movemonitor будет отправлен пациентам за 2 недели до их 48-недельного визита с инструкциями по ношению датчика в течение 7 дней до их следующего визита. Затем пациентов попросят вернуть его во время визита через 48 недель.