新たに診断された急性骨髄性白血病患者の治療におけるアザシチジン、ベネトクラクス、およびペボネディスタット

包含基準:

• AML コホートのみ: 患者は、世界保健機関 (WHO) 2016 基準に従って AML の新しい診断 (つまり、AML の治療歴がない) と、次のいずれか (つまり、 治療に関連した AML または WHO による骨髄異形成関連の変化を伴う AML):

  • MDSの歴史
  • -真性赤血球増加症（PV）、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症（MF、原発性[線維化前または顕性]または真性多血症後[PV]/必須[E]を含む）を含む骨髄増殖性腫瘍（MPN）の病歴、慢性好中球性白血病 (CNL)、慢性好酸球性白血病 (CEL)、MPN 分類不能 (MPN-U)、または PDGFRA、PDGFRB または FGFR1 の再構成を伴う骨髄性新生物
  • -慢性骨髄単球性白血病（CMML）、MDS / MPN分類不能（MDS / MPN-U）、環状鉄芽球および血小板増加症を伴うMDS / MPN（MDS / MPN-RS-T）または非定型慢性骨髄性白血病などのMDS / MPNの病歴(aCML)、BCR-ABL陰性
  • del9q以外のMDS関連の細胞遺伝学的異常
  • 変異 NPM1 または両アレル CEBPA 変異を伴わない限り、>= 2 の骨髄系譜の >= 50% の細胞における異形成の存在
  • 別の悪性腫瘍に対する以前の化学療法または放射線療法への曝露
• 新たに診断された MDS/CMML コホートのみ: International Prognostic Sc​​oring System (IPSS) による中間 2 または高リスク疾患の MDS または CMML の診断
• MDS/CMML POST-HMA FAILURE コホートのみ: IPSS による MDS または CMML の中間 1、中間 2、または高リスク疾患の診断で、少なくとも 4 サイクルのアザシチジンによる治療後に反応、進行、または再発していないおよび/またはデシタビン
• 0-2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス
• 総ビリルビン = < 1.5 x 正常上限 (ULN) ギルバート症候群の患者を除く、または上昇が根底にある白血病に起因する場合。 -ギルバート症候群の患者、または根底にある白血病に起因するビリルビンの上昇を伴う患者は、直接ビリルビンが直接ビリルビンのULN x 1.5未満の場合に登録できます（最初の投与の3日以上前の場合は繰り返します）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <2.5 x ULN（最初の投与の3日以上前に繰り返す）
• -クレアチニンクリアランス> = 30 mL /分（最初の投与の3日以上前に繰り返す）
• 白血球 (WBC) 数 < 50,000/uL。 注: ヒドロキシ尿素は、試験治療の最初の 28 日間 (すなわち、サイクル 1) の白血球増加を制御するために使用できます。 この時点を超えたヒドロキシ尿素の使用は、ケースバイケースで主任研究者 (PI) との話し合いの後、臨床的に必要な場合に許可される場合があります。 (最初の投与の 3 日以上前に繰り返す場合)

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または

  • 彼らが出産の可能性がある場合：

    • インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後4か月まで、非常に効果的な避妊法1つと追加の効果的な（バリア）避妊法1つを同時に実施することに同意する（女性および男性のコンドームは使用しないでください）一緒に）、または
    • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません)

• 外科的に不妊手術を受けている場合でも（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • 治験治療期間全体および治験薬の最終投与後 4 か月間、効果的なバリア避妊を実践することに同意する（女性用と男性用のコンドームを一緒に使用してはならない）、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]禁断、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。)
• 研究に関連する手順を実施する前に、自発的な書面による同意を得る必要があります

除外基準:

• -治験薬の初回投与前2週間以内の治験中の抗腫瘍薬による治療（サイクル1日1 [C1D1]）
• AML コホートのみ: 集中的な導入化学療法を受けるのに適していて同意できる患者
• 新たに診断された MDS/CMML コホートのみ: 低メチル化剤による前治療
• MDS/CMML POST-HMA FAILURE コホートのみ: ベネトクラクスまたはペボネディスタットによる前治療
• 病変部位が髄外のみの患者
• -骨髄の形態学的検査、末梢血または骨髄の蛍光in situハイブリダイゼーションまたは細胞遺伝学、またはその他の認められた分析によって診断された急性前骨髄球性白血病
• -研究者の意見では、潜在的に干渉する可能性のある深刻な医学的または精神医学的疾患 研究手順の完了
• 重度の肺炎、髄膜炎、敗血症などの活動性の制御されていない感染症または重度の感染症
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性の評価を妨げると予想されない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、PIとの話し合いの後にのみ含めることができます
• 癌とは無関係の生命を脅かす病気で、期待余命につながる（白血病とは無関係）1年未満
• 白血病に関連しない重度の制御不能な凝固障害または出血性疾患の患者

• 以下の基準を満たす既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、適格と見なされます。

  • CD4 数 > 350 細胞/mm^3
  • 検出できないウイルス量
  • 非CYP相互作用剤を利用した最新の治療レジメンを維持
  • -後天性免疫不全症候群（AIDS）を定義する日和見感染症の病歴がない

• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性または既知または疑われる活動性C型肝炎感染

  • 注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。 C型肝炎ウイルス量が検出できない場合、C型肝炎抗体が陽性の患者が含まれる場合があります
• -既知の肝硬変または重度の既存の肝障害

• -次のように定義される既知の心肺疾患：

  • 6ヶ月以内の不安定狭心症
  • うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会 [NYHA] クラス III または IV)
  • -初回投与前6か月以内の心筋梗塞（MI）（急性冠症候群[ACS]、MI、および/またはスクリーニングの6か月以上前に血行再建術などの虚血性心疾患があり、心臓の症状がない患者は登録できます）
  • 症候性心筋症
  • 臨床的に重大な不整脈
  • 多形性心室細動またはトルサード ド ポアントの病歴
  • -スクリーニング前の4週間で除細動を必要とする持続性心房細動（フィブ）
  • グレード 3 症候性であり、医学的に完全に制御されていない、またはデバイスで制御されている (例: ペースメーカー）、または過去6か月のアブレーション
  • 中等度から重度の大動脈および/または僧帽弁狭窄またはその他の弁膜症 (進行中)
  • -薬物療法を必要とする症候性肺高血圧症
• -制御されていない高血圧（すなわち、収縮期血圧> 180 mm Hg、拡張期血圧> 100 mm Hgで記録された2回の連続した血圧評価）
• レート補正 QT (QTc) 間隔の延長 >= 500 ミリ秒、機関のガイドラインに従って計算
• -心エコー図または放射性核種血管造影法で評価された左室駆出率（LVEF）<50％
• -既知の重度の慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、および肺線維症
• -既知の中枢神経系（CNS）の関与
• -治験薬の初回投与前の14日（または3半減期のいずれか短い方）以内の強力なCYP3A4誘導剤による治療。 この研究中、強力なCYP3A4インデューサーは許可されていません
• -他の悪性疾患に対する全身性抗腫瘍療法または放射線療法 治験薬の初回投与前14日以内（または3半減期のいずれか短い方）。 -以前の低メチル化剤（HMA）療法は許可されています, AMLのために与えられない限り
• -授乳中および/または授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性の女性患者
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから4か月
• -アザシチジン、マンニトールまたはペボネディスタット、それらの成分のいずれか、または同様の化学組成の化合物に対する既知の過敏症