Azacitidin, Venetoclax og Pevonedistat i behandling av pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• KUN AML-KOHORT: Pasienter må ha en ny diagnose (dvs. ingen tidligere behandling for AML) av AML i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) 2016-kriterier og ett av følgende (dvs. terapirelatert AML eller AML med myelodysplastisk-relaterte endringer per WHO):

  • En historie med MDS
  • En historie med myeloproliferativ neoplasma (MPN) inkludert polycytemia vera (PV), essensiell trombocytemi (ET), myelofibrose (MF, enten primær [pre-fibrotisk eller åpen] eller post-polycytemi vera [PV]/essensiell [E]), kronisk nøytrofil leukemi (CNL), kronisk eosinofil leukemi (CEL), MPN-uklassifiserbar (MPN-U) eller myeloid neoplasma med en omorganisering av PDGFRA, PDGFRB eller FGFR1
  • En historie med MDS/MPN som kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), MDS/MPN-uklassifiserbar (MDS/MPN-U), MDS/MPN med ringede sideroblaster og trombocytose (MDS/MPN-RS-T) eller atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML), BCR-ABL negativ
  • En MDS-relatert cytogenetisk abnormitet annet enn del9q
  • Tilstedeværelsen av dysplasi i >= 50 % celler i >= 2 myeloide linjer, med mindre de er ledsaget av mutant NPM1 eller bialleliske CEBPA-mutasjoner
  • Eksponering for tidligere kjemoterapi eller strålebehandling for en annen malignitet
• KUN NYDIAGNOSERTE MDS/CMML-KOHORT: Diagnose av MDS eller CMML med middels 2 eller høyrisikosykdom av International Prognostic Scoring System (IPSS)
• KUN MDS/CMML POST-HMA FEILKOHORT: Diagnostisering av MDS eller CMML med intermediate-1, intermediate-2 eller høyrisikosykdom av IPSS som ikke har respondert, utviklet seg eller fått tilbakefall etter behandling med minst 4 sykluser av azacitidin og/eller decitabin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus fra 0-2
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom eller hvis forhøyning tilskrives underliggende leukemi. Pasienter med Gilberts syndrom eller med forhøyet bilirubin tilskrevet underliggende leukemi kan registreres dersom direkte bilirubin =< 1,5 x ULN av direkte bilirubin (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose)
• Antall hvite blodlegemer (WBC) < 50 000/uL. Merk: Hydroxyurea kan brukes til å kontrollere leukocytose de første 28 dagene av studiebehandlingen (dvs. syklus 1). Bruk av hydroksyurea utover dette punktet kan tillates som klinisk indisert, fra sak til sak og etter diskusjon med hovedforsker (PI). (gjenta hvis mer enn 3 dager før første dose)

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER

  • Hvis de er i fertil alder:

    • Godta å praktisere 1 svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
    • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder] abstinens, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet (kondomer for kvinner og menn skal ikke brukes sammen), eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med eventuelle antineoplastiske legemidler innen 2 uker før første dose av et studielegemiddel (syklus 1 dag 1 [C1D1])
• KUN AML-KOHORT: Pasienter som er egnet for og aksepterer å motta intensiv induksjonskjemoterapi
• KUN NYDIAGNOSERTE MDS/CMML-KOHORT: Tidligere behandling med hypometylerende midler
• KUN MDS/CMML POST-HMA FEILKOHORT: Tidligere behandling med venetoclax eller pevonedistat
• Pasienter hvis eneste sykdomssted er ekstramedullært
• Akutt promyelocytisk leukemi som diagnostisert ved morfologisk undersøkelse av benmarg, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetikk av perifert blod eller benmarg, eller ved annen akseptert analyse
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre gjennomføringen av studieprosedyrer
• Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom, slik som alvorlig lungebetennelse, meningitt eller septikemi
• Større operasjon innen 14 dager før første dose av et studiemedisin
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI.
• Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft, som fører til forventet levealder (ikke relatert til leukemi) < 1 år
• Pasienter med alvorlig, ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til leukemi

• Kjente humant immunsviktvirus (HIV) positive pasienter som oppfyller følgende kriterier vil bli vurdert som kvalifisert:

  • CD4-tall > 350 celler/mm^3
  • Uoppdagbar viral belastning
  • Opprettholdt på moderne terapeutiske regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler
  • Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infeksjoner

• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon

• Kjent hjerte- og lungesykdom definert som:

  • Ustabil angina innen 6 måneder
  • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dose (pasienter som hadde iskemisk hjertesykdom som akutt koronarsyndrom [ACS], MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer kan registreres)
  • Symptomatisk kardiomyopati
  • Klinisk signifikant arytmi
  • Anamnese med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes
  • Vedvarende atrieflimmer (en fib) som krever kardioversjon i de 4 ukene før screening
  • Grad 3 a fib definert som symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (f.eks. pacemaker), eller ablasjon de siste 6 månedene
  • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågående)
  • Symptomatisk pulmonal hypertensjon som krever farmakologisk behandling
• Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg dokumentert ved to påfølgende blodtrykksevalueringer)
• Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % vurdert ved ekkokardiogram eller radionuklid angiografi
• Kjent alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose
• Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS).
• Behandling med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager (eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før første dose av studiemedikamentet. Sterke CYP3A4-induktorer er ikke tillatt under denne studien
• Systemisk antineoplastisk terapi eller strålebehandling for andre ondartede tilstander innen 14 dager (eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) før den første dosen av et hvilket som helst studielegemiddel, bortsett fra hydroksyurea eller opptil 2 totale gram intravenøs cytarabin for cytoreduksjon. Tidligere behandling med hypometylerende middel (HMA) er tillatt, med mindre det er gitt for AML
• Kvinnelige pasienter som enten ammer og/eller ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 4 måneder etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Kjent overfølsomhet overfor azacitidin, mannitol eller pevonedistat, noen av deres komponenter, eller forbindelser med lignende kjemisk sammensetning