Azacitidin, venetoclax a pevonedistat v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• POUZE AML KOHORA: Pacienti musí mít novou diagnózu (tj. bez předchozí terapie AML) AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) 2016 a kteroukoli z následujících (tj. AML související s léčbou nebo AML s myelodysplastickými změnami podle WHO):

  • Historie MDS
  • anamnéza myeloproliferativního novotvaru (MPN) včetně polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET), myelofibrózy (MF, ať už primární [prefibrotické nebo zjevné] nebo postpolycythemia vera [PV]/esenciální [E]), chronická neutrofilní leukémie (CNL), chronická eozinofilní leukémie (CEL), MPN-neklasifikovatelná (MPN-U) nebo myeloidní novotvar s přeskupením PDGFRA, PDGFRB nebo FGFR1
  • Anamnéza MDS/MPN, jako je chronická myelomonocytární leukémie (CMML), MDS/MPN-neklasifikovatelná (MDS/MPN-U), MDS/MPN s prstencovými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T) nebo atypická chronická myeloidní leukémie (aCML), BCR-ABL negativní
  • Cytogenetická abnormalita související s MDS jiná než del9q
  • Přítomnost dysplazie u >= 50 % buněk ve >= 2 myeloidních liniích, pokud není doprovázena mutantními NPM1 nebo bialelickými mutacemi CEBPA
  • Vystavení předchozí chemoterapii nebo radioterapii jiného zhoubného nádoru
• POUZE NOVĚ DIAGNOSTIKOVANÁ KOHORA MDS/CMML: Diagnóza MDS nebo CMML se středním-2 nebo vysoce rizikovým onemocněním Mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (IPSS)
• POUZE KOHORA MDS/CMML POST-HMA SELHÁNÍ: Diagnóza MDS nebo CMML se středním-1, středním-2 nebo vysoce rizikovým onemocněním pomocí IPSS, u nichž po léčbě alespoň 4 cykly azacitidinu nereagovali, neprogredovali ani nerecidivovali a/nebo decitabin
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0-2
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem nebo pokud je zvýšení přisuzováno základní leukémii. Pacienti s Gilbertovým syndromem nebo se zvýšeným bilirubinem přisuzovaným základní leukémii se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin = < 1,5 x ULN přímého bilirubinu (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou)
• Počet bílých krvinek (WBC) < 50 000/ul. Poznámka: Hydroxymočovina může být použita ke kontrole leukocytózy během prvních 28 dnů studijní léčby (tj. cyklus 1). Použití hydroxymočoviny nad tento bod může být povoleno podle klinické indikace, případ od případu a po projednání s hlavním zkoušejícím (PI). (opakujte, pokud více než 3 dny před první dávkou)

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

  • Pokud jsou ve fertilním věku:

    • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (neměly by se používat ženské a mužské kondomy společně), popř
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce)

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (ženské a mužské kondomy by neměly být používány společně), nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií musí být udělen dobrovolný písemný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Léčba jakýmikoli hodnocenými antineoplastickými léky během 2 týdnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku (cyklus 1 den 1 [C1D1])
• POUZE AML KOHORA: Pacienti, kteří jsou vhodní pro intenzivní indukční chemoterapii a souhlasí s ní
• POUZE NOVĚ DIAGNOSTIKOVANÁ KOHORA MDS/CMML: Předchozí léčba hypomethylačními činidly
• POUZE KOHORA MDS/CMML POST-HMA SELHÁNÍ: Předchozí léčba venetoklaxem nebo pevonedistatem
• Pacienti, jejichž jediným místem onemocnění je extramedulární
• Akutní promyelocytární leukémie diagnostikovaná morfologickým vyšetřením kostní dřeně, fluorescenční in situ hybridizací nebo cytogenetikou periferní krve nebo kostní dřeně nebo jinou uznávanou analýzou
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení postupů studie
• Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění, jako je těžký zápal plic, meningitida nebo septikémie
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s PI.
• Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou, vedoucí k očekávané délce života (nesouvisející s leukémií) < 1 rok
• Pacienti s těžkou, nekontrolovanou koagulopatií nebo krvácivou poruchou, která nesouvisí s leukémií

• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé:

  • Počet CD4 > 350 buněk/mm^3
  • Nedetekovatelná virová nálož
  • Udržováno na moderních terapeutických režimech využívajících neCYP-interaktivní látky
  • Žádná historie oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater

• Známé kardiopulmonální onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris do 6 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
  • Infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou (mohou se zapsat pacienti, kteří měli ischemickou chorobu srdeční, jako je akutní koronární syndrom [ACS], IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří nemají kardiální příznaky)
  • Symptomatická kardiomyopatie
  • Klinicky významná arytmie
  • Anamnéza polymorfní ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
  • Přetrvávající fibrilace síní (fib) vyžadující kardioverzi během 4 týdnů před screeningem
  • Stupeň 3 fib definovaný jako symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný pomocí zařízení (např. kardiostimulátor) nebo ablace v posledních 6 měsících
  • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající)
  • Symptomatická plicní hypertenze vyžadující farmakologickou léčbu
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 100 mm Hg dokumentovaný na dvou po sobě jdoucích hodnoceních krevního tlaku)
• Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu nebo radionuklidové angiografie
• Známá závažná chronická obstrukční plicní nemoc, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza
• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS).
• Léčba silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů (nebo 3 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku. Během této studie nejsou povoleny silné induktory CYP3A4
• Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie pro jiné maligní stavy během 14 dnů (nebo 3 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou jakéhokoli studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny nebo až 2 celkových gramů intravenózního cytarabinu pro cytoredukci. Předchozí léčba hypometylačním činidlem (HMA) je povolena, pokud není podávána pro AML
• Pacientky, které buď kojící a/nebo kojící, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu
• Pacientky, které mají v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 4 měsíce po podání poslední dávky studovaného léku (léků)
• Známá přecitlivělost na azacitidin, mannitol nebo pevonedistat, kteroukoli jejich složku nebo sloučeniny podobného chemického složení