Azacitidine, Venetoclax en pevonedistat bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• ALLEEN AML-COHORT: Patiënten moeten een nieuwe diagnose hebben (d.w.z. geen eerdere behandeling voor AML) van AML volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 en een van de volgende (d.w.z. therapiegerelateerde AML of AML met myelodysplastische veranderingen volgens de WHO):

  • Een geschiedenis van MDS
  • Een voorgeschiedenis van een myeloproliferatief neoplasma (MPN) waaronder polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET), myelofibrose (MF, hetzij primair [pre-fibrotisch of openlijk] of post-polycythaemia vera [PV]/essentieel [E]), chronische neutrofiele leukemie (CNL), chronische eosinofiele leukemie (CEL), MPN-niet-classificeerbaar (MPN-U) of myeloïde neoplasma met een herschikking van PDGFRA, PDGFRB of FGFR1
  • Een voorgeschiedenis van MDS/MPN zoals chronische myelomonocytische leukemie (CMML), MDS/MPN-niet-classificeerbaar (MDS/MPN-U), MDS/MPN met geringde sideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS-T) of atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), BCR-ABL negatief
  • Een andere MDS-gerelateerde cytogenetische afwijking dan del9q
  • De aanwezigheid van dysplasie in >= 50% cellen in >= 2 myeloïde afstammingslijnen, tenzij vergezeld van mutante NPM1- of biallelische CEBPA-mutaties
  • Blootstelling aan eerdere chemotherapie of bestralingstherapie voor een andere maligniteit
• ALLEEN NIEUW GEDIAGNOSEERDE MDS/CMML-COHORT: diagnose van MDS of CMML met intermediair-2 of hoogrisico door het International Prognostic Scoring System (IPSS)
• ALLEEN MDS/CMML POST-HMA FAILURE COHORT: Diagnose van MDS of CMML met intermediair-1, intermediair-2 of hoog-risico ziekte door de IPSS die niet reageerden, progressie vertoonden of recidiveerden na behandeling met ten minste 4 cycli azacitidine en/of decitabine
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert of als verhoging wordt toegeschreven aan onderliggende leukemie. Patiënten met het syndroom van Gilbert of met verhoogd bilirubine toegeschreven aan onderliggende leukemie kunnen deelnemen als direct bilirubine =< 1,5 x ULN van het directe bilirubine (herhalen indien meer dan 3 dagen vóór de eerste dosis)
• Alanine aminotransferase (ALAT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (herhalen indien meer dan 3 dagen voor de eerste dosis)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min (herhalen indien meer dan 3 dagen voor de eerste dosis)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) < 50.000/uL. Opmerking: Hydroxyurea kan worden gebruikt om leukocytose onder controle te houden gedurende de eerste 28 dagen van de studiebehandeling (d.w.z. cyclus 1). Gebruik van hydroxyureum voorbij dit punt kan worden toegestaan ​​zoals klinisch geïndiceerd, van geval tot geval en na overleg met de hoofdonderzoeker (PI). (herhalen indien meer dan 3 dagen voor de eerste dosis)

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF

  • Als ze zwanger kunnen worden:

    • Spreek af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode van anticonceptie toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen- en mannencondooms mogen niet worden gebruikt samen), of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (condooms voor vrouwen en mannen mogen niet samen worden gebruikt), of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met anti-neoplastische geneesmiddelen in onderzoek binnen 2 weken vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel (cyclus 1 dag 1 [C1D1])
• ALLEEN AML-COHORT: Patiënten die geschikt en aangenaam zijn om intensieve inductiechemotherapie te ondergaan
• ALLEEN NIEUW GEDIAGNOSEERDE MDS/CMML-COHORT: Voorafgaande behandeling met hypomethylerende middelen
• ALLEEN MDS/CMML POST-HMA FAILURE COHORT: Voorafgaande behandeling met venetoclax of pevonedistat
• Patiënten bij wie de enige plaats van de ziekte extramedullair is
• Acute promyelocytaire leukemie zoals gediagnosticeerd door morfologisch onderzoek van beenmerg, door fluorescerende in situ hybridisatie of cytogenetica van perifeer bloed of beenmerg, of door andere geaccepteerde analyse
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de studieprocedures zou kunnen verstoren
• Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte, zoals ernstige longontsteking, meningitis of bloedvergiftiging
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie wordt verwacht dat het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet zal beïnvloeden, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI
• Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker, leidend tot een verwachte levensverwachting (niet gerelateerd aan leukemie) < 1 jaar
• Patiënten met ernstige, ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis die niet gerelateerd is aan leukemie

• Bekende humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die aan de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking:

  • CD4-telling > 350 cellen/mm^3
  • Ondetecteerbare virale belasting
  • Gehandhaafd op moderne therapeutische regimes met behulp van niet-CYP-interactieve middelen
  • Geen voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definiërende opportunistische infecties

• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis

• Bekende cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als:

  • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden
  • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
  • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten die meer dan 6 maanden voor de screening een ischemische hartziekte hadden, zoals een acuut coronair syndroom [ACS], MI en/of revascularisatie en die geen hartsymptomen hebben, kunnen worden ingeschreven)
  • Symptomatische cardiomyopathie
  • Klinisch significante aritmie
  • Geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
  • Aanhoudend boezemfibrilleren (een fib) waarvoor cardioversie nodig is in de 4 weken voorafgaand aan de screening
  • Graad 3 een fib gedefinieerd als symptomatisch en onvolledig medisch onder controle te krijgen, of onder controle te krijgen met een hulpmiddel (bijv. pacemaker), of ablatie in de afgelopen 6 maanden
  • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend)
  • Symptomatische pulmonale hypertensie die farmacologische therapie vereist
• Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 100 mm Hg gedocumenteerd op twee opeenvolgende bloeddrukevaluaties)
• Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals beoordeeld door echocardiogram of radionuclide-angiografie
• Bekende ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen (of 3 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Sterke CYP3A4-inductoren zijn tijdens deze studie niet toegestaan
• Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie voor andere kwaadaardige aandoeningen binnen 14 dagen (of 3 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel, behalve voor hydroxyurea of ​​maximaal 2 gram intraveneus cytarabine voor cytoreductie. Voorafgaande therapie met hypomethyleringsmiddel (HMA) is toegestaan, tenzij gegeven voor AML
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en/of borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode
• Vrouwelijke patiënten die van plan zijn eicellen (ova) te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 4 maanden na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Bekende overgevoeligheid voor azacitidine, mannitol of pevonedistat, een van hun componenten of verbindingen met een vergelijkbare chemische samenstelling