Azacytydyna, wenetoklaks i pevonedistat w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• TYLKO KOHORA AML: Pacjenci muszą mieć nową diagnozę (tj. brak wcześniejszego leczenia AML) AML zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016 oraz którekolwiek z poniższych (tj. AML lub AML związana z terapią ze zmianami związanymi z mielodysplastyką według WHO):

  • Historia MDS
  • Nowotwór mieloproliferacyjny (MPN) w wywiadzie, w tym czerwienica prawdziwa (PV), nadpłytkowość samoistna (ET), zwłóknienie szpiku (MF, pierwotne [przed zwłóknieniem lub jawne] lub po czerwienicy prawdziwej [PV]/istotne [E]), przewlekła białaczka neutrofilowa (CNL), przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL), niesklasyfikowany MPN (MPN-U) lub nowotwór szpikowy z rearanżacją PDGFRA, PDGFRB lub FGFR1
  • MDS/MPN w wywiadzie, takie jak przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), niesklasyfikowana MDS/MPN-niesklasyfikowana (MDS/MPN-U), MDS/MPN z syderoblastami pierścieniowatymi i trombocytozą (MDS/MPN-RS-T) lub atypowa przewlekła białaczka szpikowa (aCML), BCR-ABL ujemny
  • Nieprawidłowość cytogenetyczna związana z MDS inna niż del9q
  • Obecność dysplazji w >= 50% komórek w >= 2 liniach mieloidalnych, chyba że towarzyszą jej zmutowane mutacje NPM1 lub bialleliczne mutacje CEBPA
  • Narażenie na wcześniejszą chemioterapię lub radioterapię z powodu innego nowotworu złośliwego
• TYLKO KOHORA NOWO ZDIAGNOZOWANYCH MDS/CMML: Rozpoznanie MDS lub CMML z chorobą pośredniego-2 lub wysokiego ryzyka za pomocą International Prognostic Scoring System (IPSS)
• TYLKO KOHORA MDS/CMML POST-HMA: Rozpoznanie MDS lub CMML z chorobą pośredniego 1, pośredniego 2 lub wysokiego ryzyka przez IPSS, u których nie wystąpiła odpowiedź, progresja lub nawrót po leczeniu co najmniej 4 cyklami azacytydyny i/lub decytabina
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2
• Stężenie bilirubiny całkowitej =< 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub jeśli zwiększenie stężenia jest związane z białaczką. Pacjenci z zespołem Gilberta lub ze zwiększonym stężeniem bilirubiny związanym z białaczką mogą zostać włączeni do badania, jeśli bilirubina bezpośrednia = < 1,5 x GGN bilirubiny bezpośredniej (powtórzyć, jeśli minęły ponad 3 dni przed pierwszą dawką)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 2,5 x GGN (powtórzyć, jeśli na więcej niż 3 dni przed pierwszą dawką)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (powtórzyć, jeśli więcej niż 3 dni przed pierwszą dawką)
• Liczba białych krwinek (WBC) < 50 000/ul. Uwaga: Hydroksymocznik można stosować do kontrolowania leukocytozy przez pierwsze 28 dni badanego leczenia (tj. cykl 1). Stosowanie hydroksymocznika poza tym punktem może być dozwolone, jeśli istnieją wskazania kliniczne, indywidualnie dla każdego przypadku i po omówieniu z głównym badaczem (PI). (powtórzyć, jeśli więcej niż 3 dni przed pierwszą dawką)

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB

  • Jeśli są w wieku rozrodczym:

    • Wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej (barierowej) metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (nie należy używać prezerwatyw damskich i męskich) razem) lub
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji)

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem), lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki], wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji).
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie dowolnymi badanymi lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką dowolnego badanego leku (cykl 1 dzień 1 [C1D1])
• TYLKO KOHORA AML: Pacjenci, którzy kwalifikują się i zgadzają się na intensywną chemioterapię indukcyjną
• TYLKO KOHORA Z NOWO ZDIAGNOZOWANYM MDS/CMML: Wcześniejsze leczenie środkami hipometylującymi
• TYLKO KOHORA MDS/CMML PO NIEPOWODZENIU HMA: Wcześniejsze leczenie wenetoklaksem lub pevonedistatem
• Pacjenci, u których jedyną lokalizacją choroby jest lokalizacja pozaszpikowa
• Ostra białaczka promielocytowa stwierdzona na podstawie badania morfologicznego szpiku kostnego, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub cytogenetyki krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub innej akceptowanej analizy
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w ukończeniu procedur badawczych
• Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna, taka jak ciężkie zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych lub posocznica
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których nie przewiduje się, aby historia naturalna lub leczenie wpływało na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, można włączyć do badania tylko po omówieniu z lekarzem prowadzącym
• Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem, prowadząca do oczekiwanej długości życia (niezwiązanej z białaczką) < 1 rok
• Pacjenci z ciężką, niekontrolowaną koagulopatią lub skazą krwotoczną niezwiązaną z białaczką

• Pacjenci ze znanym wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy spełniają następujące kryteria, zostaną uznani za kwalifikujących się:

  • liczba CD4 > 350 komórek/mm^3
  • Niewykrywalne miano wirusa
  • Utrzymany na nowoczesnych schematach terapeutycznych wykorzystujących środki nieinteraktywne z CYP
  • Brak historii zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) definiującego infekcje oportunistyczne

• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby

• Znana choroba krążeniowo-oddechowa zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy
  • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
  • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, taką jak ostry zespół wieńcowy [ACS], zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacja dłużej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni)
  • Objawowa kardiomiopatia
  • Klinicznie istotna arytmia
  • Historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes
  • Utrzymujące się migotanie przedsionków (fib) wymagające kardiowersji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Fib stopnia 3 zdefiniowany jako objawowy i nie w pełni kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (np. rozrusznikiem serca) lub ablacją w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inne wady zastawkowe (w toku)
  • Objawowe nadciśnienie płucne wymagające leczenia farmakologicznego
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg udokumentowane w dwóch kolejnych pomiarach ciśnienia krwi)
• Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu lub angiografii radioizotopowej
• Znana ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni (lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Silne induktory CYP3A4 nie są dozwolone podczas tego badania
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia innych nowotworów złośliwych w ciągu 14 dni (lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką dowolnego badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika lub do 2 gramów cytarabiny podanej dożylnie w celu zmniejszenia cytoredukcji. Dozwolona jest wcześniejsza terapia środkiem hipometylującym (HMA), chyba że jest stosowana w przypadku AML
• Pacjentki karmiące piersią i/lub karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego
• Pacjentki, które zamierzają być dawcami komórek jajowych (komórki jajowe) w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 4 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Znana nadwrażliwość na azacytydynę, mannitol lub pevonedistat, którykolwiek z ich składników lub związki o podobnym składzie chemicznym