Atsasitidiini, Venetoclax ja Pevonedistat hoidettaessa potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIN AML-KOHORTTI: Potilailla on oltava uusi AML-diagnoosi (eli ei aikaisempaa AML-hoitoa) Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 kriteerien mukaisesti ja jokin seuraavista (esim. hoitoon liittyvä AML tai AML myelodysplastisiin muutoksiin WHO:n mukaan):

  • MDS:n historia
  • Myeloproliferatiivinen kasvain (MPN), mukaan lukien polycythemia vera (PV), essentiaalinen trombosytemia (ET), myelofibroosi (MF, joko primaarinen [pre-fibroottinen tai ilmeinen] tai post-polycythemia vera [PV]/essential [E]), krooninen neutrofiilinen leukemia (CNL), krooninen eosinofiilinen leukemia (CEL), MPN-luokittelematon (MPN-U) tai myelooinen kasvain, jossa on PDGFRA:n, PDGFRB:n tai FGFR1:n uudelleenjärjestely
  • Anamneesi MDS/MPN, kuten krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), MDS/MPN-luokittelematon (MDS/MPN-U), MDS/MPN, jossa on rengastettuja sideroblasteja ja trombosytoosi (MDS/MPN-RS-T) tai epätyypillinen krooninen myelooinen leukemia (aCML), BCR-ABL negatiivinen
  • Muu MDS:ään liittyvä sytogeneettinen poikkeavuus kuin del9q
  • Dysplasian esiintyminen >= 50 %:ssa soluista >= 2 myelooisessa sukulinjassa, ellei siihen liity mutantti-NPM1- tai kaksialleelisia CEBPA-mutaatioita
  • Altistuminen aiemmalle kemoterapialle tai sädehoidolle toisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi
• VAIN UUSI DIAGNOSOITETTU MDS/CMML-KOHORTTI: MDS- tai CMML-diagnoosi keskitason 2 tai korkean riskin sairaudesta kansainvälisen ennustepisteytysjärjestelmän (IPSS) avulla
• VAIN MDS/CMML POST-HMA-FAALURE -KOHORTTI: MDS- tai CMML-diagnoosi keskitason 1, keskitason 2 tai korkean riskin sairaudella IPSS:n toimesta, kun se ei ole reagoinut, edennyt tai uusiutunut vähintään 4 atsasitidiinisyklin jälkeen. ja/tai desitabiini
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai jos nousu johtuu taustalla olevasta leukemiasta. Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai kohonnut bilirubiinin taustalla oleva leukemia, voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini = < 1,5 x ULN suorasta bilirubiinista (toista, jos yli 3 päivää ennen ensimmäistä annosta)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN (toista, jos yli 3 päivää ennen ensimmäistä annosta)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (toista, jos yli 3 päivää ennen ensimmäistä annosta)
• Valkosolujen (WBC) määrä < 50 000/ul. Huomautus: Hydroksiureaa voidaan käyttää leukosytoosin hallintaan tutkimushoidon ensimmäisten 28 päivän aikana (eli sykli 1). Hydroksiurean käyttö tämän jälkeen voidaan sallia kliinisesti aiheellisesti tapauskohtaisesti ja päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen. (toista, jos yli 3 päivää ennen ensimmäistä annosta)

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI

  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä:

    • Sitoudut käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai
    • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:

  • suostumaan käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen (naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä), tai
  • Suostu harjoittelemaan todellista raittiutta, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät naiskumppanille] vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista

Poissulkemiskriteerit:

• Hoito millä tahansa tutkittavalla antineoplastisella lääkkeellä 2 viikon sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta (sykli 1 päivä 1 [C1D1])
• VAIN AML-KOHORTTI: Potilaat, jotka sopivat intensiiviseen induktiokemoterapiaan ja sopivat siihen
• VAIN UUSI Diagnosoitu MDS/CMML-KOHORTTI: Aiempi hoito hypometyloivilla aineilla
• VAIN MDS/CMML POST-HMA-FAALURE KOHORTTI: Aiempi hoito venetoklaxilla tai pevonedistaatilla
• Potilaat, joiden ainoa sairauskohta on ekstramedullaarinen
• Akuutti promyelosyyttinen leukemia, joka on diagnosoitu luuytimen morfologisella tutkimuksella, fluoresoivalla in situ -hybridisaatiolla tai perifeerisen veren tai luuytimen sytogenetiikkalla tai muulla hyväksytyllä analyysillä
• Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tutkimustoimenpiteiden suorittamista
• Aktiivinen hallitsematon infektio tai vakava tartuntatauti, kuten vaikea keuhkokuume, aivokalvontulehdus tai septikemia
• Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollisen historian tai hoidon ei odoteta häiritsevän tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voidaan ottaa mukaan vasta keskusteltuaan PI:n kanssa.
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään, mikä johtaa odotettuun elinajanodotteeseen (ei liity leukemiaan) < 1 vuosi
• Potilaat, joilla on vaikea, hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö, joka ei liity leukemiaan

• Tunnetut ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, katsotaan kelpoisiksi:

  • CD4-määrä > 350 solua/mm^3
  • Tuntematon viruskuorma
  • Ylläpidetään nykyaikaisilla hoito-ohjelmilla, joissa hyödynnetään ei-CYP-interaktiivisia aineita
  • Ei aiemmin ollut hankitun immuunikatooireyhtymän (AIDS) määritteleviä opportunistisia infektioita

• Tunnettu hepatiitti B -pinta-antigeenin seropositiivinen tai tunnettu tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio

  • Huomautus: Potilailla, joilla on eristetty positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (eli negatiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin ja negatiivisen hepatiitti B -pinnan vasta-aineen taustalla), hepatiitti B -viruskuormituksen on oltava havaitsematon. Potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittivasta-aine, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on havaitsematon C-hepatiittiviruskuorma
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta

• Tunnettu sydän-keuhkosairaus, joka määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka III tai IV)
  • Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta (potilaat, joilla oli iskeeminen sydänsairaus, kuten akuutti sepelvaltimotauti [ACS], MI ja/tai revaskularisaatio yli 6 kuukautta ennen seulontaa ja joilla ei ole sydänoireita, voivat ilmoittautua)
  • Oireellinen kardiomyopatia
  • Kliinisesti merkittävä rytmihäiriö
  • Aiempi polymorfinen kammiovärinä tai torsade de pointes
  • Jatkuva eteisvärinä (fib), joka vaatii kardioversiota 4 viikkoa ennen seulontaa
  • Aste 3 fib määritellään oireelliseksi ja epätäydellisesti kontrolloiduksi lääketieteellisesti tai laitteella (esim. sydämentahdistin) tai ablaatio viimeisen 6 kuukauden aikana
  • Keskivaikea tai vaikea aortta- ja/tai mitraalistenoosi tai muu läppäläppä (jatkuva)
  • Oireinen keuhkoverenpainetauti, joka vaatii farmakologista hoitoa
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 100 mm Hg dokumentoitu kahdella peräkkäisellä verenpainemittauksella)
• Pitkittynyt korjattu QT-väli (QTc) >= 500 ms, laskettuna laitosten ohjeiden mukaan
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % kaikukardiografialla tai radionuklidiangiografialla arvioituna
• Tunnettu vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkofibroosi
• Tunnettu keskushermoston (CNS) osallisuus
• Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 vuorokauden sisällä (tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Vahvat CYP3A4-induktorit eivät ole sallittuja tämän tutkimuksen aikana
• Systeeminen antineoplastinen hoito tai sädehoito muihin pahanlaatuisiin sairauksiin 14 vuorokauden sisällä (tai 3 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta hydroksiureaa tai yhteensä enintään 2 grammaa suonensisäistä sytarabiinia sytoreduktioon. Aiempi hypometylointiainehoito (HMA) on sallittu, ellei sitä ole annettu AML:n hoitoon
• Naispotilaat, jotka joko imettävät ja/tai imettävät tai joiden seerumin raskaustesti on positiivinen seulontajakson aikana
• Naispotilaat, jotka aikovat luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Tunnettu yliherkkyys atsasitidiinille, mannitolille tai pevonedistaatille, jollekin niiden aineosille tai yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen koostumus