Azacitidin, Venetoclax und Pevonedistat bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• NUR AML-KOHORTE: Patienten müssen eine neue Diagnose (d. h. keine vorherige Therapie für AML) von AML gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 und einem der folgenden (d. h. therapiebedingte AML oder AML mit myelodysplastisch bedingten Veränderungen nach WHO):

  • Eine Geschichte von MDS
  • Eine Vorgeschichte eines myeloproliferativen Neoplasmas (MPN), einschließlich Polycythaemia vera (PV), essentieller Thrombozythämie (ET), Myelofibrose (MF, ob primär [präfibrotisch oder manifest] oder post-Polycythemia vera [PV]/essentiell [E]), Chronische neutrophile Leukämie (CNL), chronische eosinophile Leukämie (CEL), MPN-unklassifizierbare (MPN-U) oder myeloische Neoplasie mit einer Umlagerung von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1
  • Eine Vorgeschichte von MDS/MPN wie chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), MDS/MPN-unklassifizierbar (MDS/MPN-U), MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) oder atypischer chronischer myeloischer Leukämie (aCML), BCR-ABL-negativ
  • Eine andere MDS-bezogene zytogenetische Anomalie als del9q
  • Das Vorhandensein von Dysplasie in >= 50 % der Zellen in >= 2 myeloischen Abstammungslinien, sofern nicht von mutierten NPM1- oder biallelischen CEBPA-Mutationen begleitet
  • Exposition gegenüber einer früheren Chemotherapie oder Strahlentherapie für eine andere bösartige Erkrankung
• NUR NEU DIAGNOSTIZIERTE MDS/CMML-KOHORTE: Diagnose von MDS oder CMML mit Intermediär-2- oder Hochrisikoerkrankung durch das International Prognostic Scoring System (IPSS)
• MDS/CMML NUR KOHORTE NACH HMA-VERSAGEN: Diagnose von MDS oder CMML mit intermediärer 1-, intermediärer 2- oder Hochrisikoerkrankung durch das IPSS, die nach der Behandlung mit mindestens 4 Azacitidin-Zyklen nicht angesprochen, fortgeschritten oder rezidiviert sind und/oder Decitabin
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder wenn die Erhöhung auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder erhöhtem Bilirubin aufgrund einer zugrunde liegenden Leukämie können aufgenommen werden, wenn das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN des direkten Bilirubins ist (wiederholen, wenn mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (wiederholen, falls mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (wiederholen, falls mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis)
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 50.000/uL. Hinweis: Hydroxyharnstoff kann zur Kontrolle der Leukozytose in den ersten 28 Tagen der Studienbehandlung (d. h. Zyklus 1) verwendet werden. Die Verwendung von Hydroxyharnstoff über diesen Punkt hinaus kann je nach klinischer Indikation auf Einzelfallbasis und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) zugelassen werden. (wiederholen, wenn mehr als 3 Tage vor der ersten Dosis)

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER

  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind:

    • Stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments gleichzeitig 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Verhütungsmethode zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht verwendet werden). zusammen), bzw
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren (Kondome für Frauen und Männer sollten nicht zusammen verwendet werden) oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit antineoplastischen Prüfpräparaten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments (Zyklus 1 Tag 1 [C1D1])
• NUR AML-KOHORTE: Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet und damit einverstanden sind
• NUR NEU DIAGNOSTIZIERTE MDS/CMML-KOHORTE: Vorherige Behandlung mit hypomethylierenden Mitteln
• NUR KOHORTE MDS/CMML NACH HMA-VERSAGEN: Vorbehandlung mit Venetoclax oder Pevonedistat
• Patienten, deren einziger Krankheitsort extramedullär ist
• Akute Promyelozytenleukämie, diagnostiziert durch morphologische Untersuchung des Knochenmarks, durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung oder Zytogenetik von peripherem Blut oder Knochenmark oder durch andere anerkannte Analysen
• Jede schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit wie schwere Lungenentzündung, Meningitis oder Blutvergiftung
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig aufgetretenen bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas haben, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden
• Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs, die zu einer erwarteten Lebenserwartung (ohne Bezug zu Leukämie) < 1 Jahr führt
• Patienten mit schwerer, unkontrollierter Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung, die nicht mit Leukämie in Verbindung stehen

• Als förderfähig gelten bekanntermaßen HIV-positive Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4-Zahl > 350 Zellen/mm^3
  • Nicht nachweisbare Viruslast
  • Fortgesetzt auf modernen therapeutischen Schemata unter Verwendung von nicht-CYP-interaktiven Wirkstoffen
  • Keine Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS), die opportunistische Infektionen definiert

• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung

• Bekannte kardiopulmonale Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten
  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten mit ischämischer Herzkrankheit wie akutem Koronarsyndrom [ACS], MI und/oder Revaskularisierung länger als 6 Monate vor dem Screening und ohne kardiale Symptome können aufgenommen werden)
  • Symptomatische Kardiomyopathie
  • Klinisch signifikante Arrhythmie
  • Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de Pointes
  • Anhaltendes Vorhofflimmern (ein Fib), das eine Kardioversion in den 4 Wochen vor dem Screening erfordert
  • Grad 3 ein Flimmern, definiert als symptomatisch und medizinisch unvollständig kontrolliert oder mit einem Gerät kontrolliert (z. Herzschrittmacher) oder Ablation in den letzten 6 Monaten
  • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Valvulopathie (andauernd)
  • Symptomatische pulmonale Hypertonie, die eine pharmakologische Therapie erfordert
• Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg, dokumentiert bei zwei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen)
• Verlängertes frequenzkorrigiertes QT (QTc)-Intervall >= 500 ms, berechnet gemäß den Richtlinien der Einrichtung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, beurteilt durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Angiographie
• Bekannte schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen (oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Starke CYP3A4-Induktoren sind während dieser Studie nicht erlaubt
• Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie für andere maligne Erkrankungen innerhalb von 14 Tagen (oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff oder bis zu insgesamt 2 Gramm intravenöses Cytarabin zur Zytoreduktion. Eine vorherige Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) ist zulässig, es sei denn, sie wird bei AML gegeben
• Patientinnen, die entweder stillen und/oder stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Serum-Schwangerschaftstest haben
• Patientinnen, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 4 Monate nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Azacitidin, Mannitol oder Pevonedistat, einen ihrer Bestandteile oder Verbindungen ähnlicher chemischer Zusammensetzung