Azacitidina, Venetoclax e Pevonedistat no Tratamento de Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recentemente Diagnosticada

Critério de inclusão:

• APENAS COORTE DE LMA: Os pacientes devem ter um novo diagnóstico (ou seja, nenhuma terapia anterior para LMA) de LMA de acordo com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS) e qualquer um dos seguintes (ou seja, LMA relacionada à terapia ou LMA com alterações mielodisplásicas de acordo com a OMS):

  • Uma história de MDS
  • Uma história de neoplasia mieloproliferativa (MPN), incluindo policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose (MF, primária [pré-fibrótica ou evidente] ou pós-policitemia vera [PV]/essencial [E]), leucemia neutrofílica crônica (CNL), leucemia eosinofílica crônica (CEL), MPN inclassificável (MPN-U) ou neoplasia mielóide com um rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1
  • Uma história de MDS/MPN, como leucemia mielomonocítica crônica (CMML), MDS/MPN não classificável (MDS/MPN-U), MDS/MPN com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN-RS-T) ou leucemia mielóide crônica atípica (aCML), BCR-ABL negativo
  • Uma anormalidade citogenética relacionada à SMD diferente de del9q
  • A presença de displasia em >= 50% de células em >= 2 linhagens mieloides, a menos que acompanhada por mutações NPM1 mutantes ou CEBPA bialélicas
  • Exposição a quimioterapia ou radioterapia prévia para outra malignidade
• APENAS COORTE DE MDS/CMML RECENTEMENTE DIAGNOSTICADA: Diagnóstico de MDS ou CMML com doença intermediária-2 ou de alto risco pelo Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS)
• APENAS COORTE DE FALHA DE MDS/CMML PÓS-HMA: Diagnóstico de MDS ou CMML com doença intermediária-1, intermediária-2 ou de alto risco pelo IPSS que não respondeu, progrediu ou recidivou após o tratamento com pelo menos 4 ciclos de azacitidina e/ou decitabina
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert ou se a elevação for atribuída a leucemia subjacente. Pacientes com síndrome de Gilbert ou com bilirrubina elevada atribuída a leucemia subjacente podem se inscrever se bilirrubina direta = < 1,5 x LSN da bilirrubina direta (repetir se mais de 3 dias antes da primeira dose)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (repetir se mais de 3 dias antes da primeira dose)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min (repetir se mais de 3 dias antes da primeira dose)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 50.000/uL. Nota: A hidroxiureia pode ser usada para controlar a leucocitose durante os primeiros 28 dias de tratamento do estudo (ou seja, ciclo 1). O uso de hidroxiureia além desse ponto pode ser permitido conforme indicação clínica, caso a caso e após discussão com o investigador principal (PI). (repita se mais de 3 dias antes da primeira dose)

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU

  • Se tiverem potencial para engravidar:

    • Concordar em praticar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados juntos) ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] retirada, apenas espermicidas e amenorréia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo (preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos) ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios para a parceira] retirada, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer medicamento antineoplásico experimental dentro de 2 semanas antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo (ciclo 1 dia 1 [C1D1])
• APENAS COORTE AML: Pacientes adequados e que aceitam receber quimioterapia de indução intensiva
• SOMENTE COORTE DE SMD/CMML RECÉM DIAGNOSTICADA: Tratamento prévio com agentes hipometilantes
• APENAS COORTE DE FALHA PÓS-HMA MDS/CMML: tratamento prévio com venetoclax ou pevonedistat
• Pacientes cujo único local de doença é extramedular
• Leucemia promielocítica aguda diagnosticada por exame morfológico da medula óssea, por hibridização fluorescente in situ ou citogenética de sangue periférico ou medula óssea, ou por outra análise aceita
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão dos procedimentos do estudo
• Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave, como pneumonia grave, meningite ou septicemia
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfiram na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o PI
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer, levando à expectativa de vida esperada (não relacionada à leucemia) < 1 ano
• Pacientes com coagulopatia grave e descontrolada ou distúrbio hemorrágico não relacionado à leucemia

• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecidos que atendam aos seguintes critérios serão considerados elegíveis:

  • Contagem de CD4 > 350 células/mm^3
  • Carga viral indetectável
  • Mantido em regimes terapêuticos modernos utilizando agentes não interativos com CYP
  • Sem história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

• Soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente

• Doença cardiopulmonar conhecida definida como:

  • Angina instável em 6 meses
  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
  • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose (pacientes que tiveram doença cardíaca isquêmica, como síndrome coronariana aguda [SCA], IM e/ou revascularização maior que 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem se inscrever)
  • Cardiomiopatia sintomática
  • Arritmia clinicamente significativa
  • História de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes
  • Fibrilação atrial persistente (uma fibrilação) exigindo cardioversão nas 4 semanas antes da triagem
  • Fib de grau 3 definida como sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação nos últimos 6 meses
  • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso)
  • Hipertensão pulmonar sintomática que requer terapia farmacológica
• Pressão arterial alta não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 100 mm Hg documentada em duas avaliações consecutivas da pressão arterial)
• Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ecocardiograma ou angiografia com radionuclídeos
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave conhecida, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
• Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias (ou 3 meias-vidas, o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Indutores fortes de CYP3A4 não são permitidos durante este estudo
• Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia para outras condições malignas dentro de 14 dias (ou 3 meias-vidas, o que for menor) antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo, exceto hidroxiureia ou até 2 gramas totais de citarabina intravenosa para citorredução. A terapia prévia com agente hipometilante (HMA) é permitida, a menos que seja administrada para LMA
• Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar e/ou a amamentar ou que tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de rastreio
• Pacientes do sexo feminino que pretendem doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 4 meses após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Hipersensibilidade conhecida à azacitidina, manitol ou pevonedistat, qualquer um de seus componentes ou compostos de composição química semelhante