Азацитидин, венетоклакс и певонедистат в лечении пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ ОМЛ: пациенты должны иметь новый диагноз (т. е. отсутствие предшествующей терапии ОМЛ) ОМЛ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. и любой из следующих признаков (т. е. связанный с терапией ОМЛ или ОМЛ с миелодиспластическими изменениями по данным ВОЗ):

  • История МДС
  • Наличие в анамнезе миелопролиферативного новообразования (МПН), включая истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), миелофиброз (МФ, первичный [предфиброзный или явный] или истинную постполицитемию [ИП]/эссенциальный [Е]), хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ), хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ), МПН-неклассифицируемый (МПН-Н) или миелоидное новообразование с перестройкой PDGFRA, PDGFRB или FGFR1
  • Наличие в анамнезе МДС/МПН, таких как хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), МДС/МПН-неклассифицируемый (МДС/МПН-Н), МДС/МПН с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПН-RS-T) или атипичный хронический миелоидный лейкоз (aCML), BCR-ABL отрицательный
  • Связанная с МДС цитогенетическая аномалия, отличная от del9q
  • Наличие дисплазии в >= 50% клеток в >= 2 миелоидных линиях, если не сопровождается мутантным NPM1 или биаллельными мутациями CEBPA
  • Воздействие предшествующей химиотерапии или лучевой терапии по поводу другого злокачественного новообразования
• ТОЛЬКО ДЛЯ НОВОЙ КОГОРТЫ МДС/ХММЛ: диагноз МДС или ХММЛ с заболеванием промежуточного-2 или высокого риска по Международной прогностической системе оценки (IPSS)
• МДС/ХММЛ ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ ПОСТ-HMA FAILURE: диагноз МДС или ХММЛ с промежуточным-1, промежуточным-2 или высоким риском заболевания по шкале IPSS, у которых не было ответа, прогрессирования или рецидива после лечения по крайней мере 4 циклами азацитидина. и/или децитабин
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера или если его повышение связано с лежащим в основе лейкозом. Пациенты с синдромом Жильбера или с повышенным билирубином, связанным с фоновым лейкозом, могут быть зачислены, если прямой билирубин <1,5 x ВГН прямого билирубина (повторить, если более чем за 3 дня до первой дозы).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (повторить, если более чем за 3 дня до первой дозы)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (повторить, если более чем за 3 дня до первой дозы)
• Количество лейкоцитов (WBC) < 50 000/мкл. Примечание. Гидроксимочевину можно использовать для контроля лейкоцитоза в течение первых 28 дней исследуемого лечения (т. е. цикл 1). Использование гидроксимочевины сверх этого значения может быть разрешено по клиническим показаниям в каждом конкретном случае и после обсуждения с главным исследователем (ИП). (повторить, если до первой дозы осталось более 3 дней)

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ

  • Если они детородного возраста:

    • Согласен применять 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (использование женских и мужских презервативов не допускается). вместе) или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции)

• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (женские и мужские презервативы не должны использоваться вместе), или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• Лечение любыми исследуемыми противоопухолевыми препаратами в течение 2 недель до первой дозы любого исследуемого препарата (цикл 1, день 1 [C1D1])
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ ОМЛ: Пациенты, которые подходят и согласны на получение интенсивной индукционной химиотерапии.
• ТОЛЬКО ДЛЯ НОВОЙ КОГОРТЫ МДС/ХММЛ: Предшествующее лечение гипометилирующими агентами
• МДС/ХММЛ ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ ПОСТ-HMA FAILURE: предшествующее лечение венетоклаксом или певонедистатом
• Пациенты, у которых единственная локализация заболевания экстрамедуллярная
• Острый промиелоцитарный лейкоз, диагностированный при морфологическом исследовании костного мозга, флуоресцентной гибридизации in situ или цитогенетике периферической крови или костного мозга или при помощи другого общепринятого анализа
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению процедур исследования.
• Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание, такое как тяжелая пневмония, менингит или септицемия.
• Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы любого исследуемого препарата.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение, как ожидается, не повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с ИП.
• Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком, приводящее к ожидаемой продолжительности жизни (не связанной с лейкемией) < 1 года
• Пациенты с тяжелой, неконтролируемой коагулопатией или нарушениями свертываемости крови, не связанными с лейкемией.

• Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), отвечающие следующим критериям, будут считаться подходящими:

  • Количество CD4 > 350 клеток/мм^3
  • Неопределяемая вирусная нагрузка
  • Поддерживается на современных терапевтических схемах с использованием агентов, не взаимодействующих с CYP.
  • Отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции

• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С

  • Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность

• Известное сердечно-легочное заболевание, определяемое как:

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до введения первой дозы (могут быть зачислены пациенты с ишемической болезнью сердца, такой как острый коронарный синдром [ОКС], ИМ и/или реваскуляризация, более чем за 6 месяцев до скрининга и без сердечных симптомов).
  • Симптоматическая кардиомиопатия
  • Клинически значимая аритмия
  • История полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes
  • Стойкая фибрилляция предсердий (фибрилляция предсердий), требующая кардиоверсии за 4 недели до скрининга
  • Фиб 3 степени определяется как симптоматическая и не полностью контролируемая с медицинской точки зрения или контролируемая с помощью устройства (например, кардиостимулятор) или абляцию в течение последних 6 мес.
  • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время)
  • Симптоматическая легочная гипертензия, требующая фармакологической терапии
• Неконтролируемое высокое артериальное давление (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., подтвержденное двумя последовательными измерениями артериального давления)
• Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы или радионуклидной ангиографии
• Известное тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС)
• Лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней (или 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. Сильные индукторы CYP3A4 не допускаются в этом исследовании.
• Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия других злокачественных состояний в течение 14 дней (или 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы любого исследуемого препарата, за исключением гидроксимочевины или до 2 граммов внутривенного цитарабина для циторедукции. Предварительная терапия гипометилирующими агентами (ГМА) разрешена, если только она не проводится по поводу ОМЛ.
• Пациентки женского пола, которые кормят грудью и/или кормят грудью или имеют положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга
• Пациенты женского пола, которые намереваются стать донорами яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 4 месяца после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Известная гиперчувствительность к азацитидину, маннитолу или певонедистату, любому из их компонентов или соединениям аналогичного химического состава.